Investigação do papel da ubiquitina-ligase HUWE1 na modulação da via de sinalização RAS em modelos leucêmicos

• Processo: 15/12146-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2015
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2017
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Vanessa da Silva Silveira
• Beneficiário: Mariana Tannús Ruckert
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Estresse oxidativo Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras Proteínas de fusão bcr-abl Oncogenética
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Bcr-Abl | Cromossomo Philadelphia | Estresse oxidativo | Huwe1 | Leucemia linfoide aguda | Shoc2 | Oncogenética

Resumo

Embora nos últimos anos o prognóstico dos pacientes portadores de leucemias tenha melhorado significativamente, alguns subgrupos, como as leucemias Ph positivas, ainda representam um desafio devido aos seus baixos índices de cura. As leucemias Ph positivas apresentam o gene de fusão BCR-ABL, que resulta da translocação entre os cromossomos 9 e 22. Essa mutação dá origem à tirosina-quinase BCR-ABL que é responsável por uma hiperativação da via de sinalização RAS, a qual, entre outras funções, atua na manutenção do estresse oxidativo necessário para a sobrevivência das células neoplásicas. Resultados obtidos previamente por Silveira et al. (2013) mostraram dados inesperados e muito interessantes que sugerem a associação da hiperativação oncogênica da via RAS com fatores prognósticos favoráveis, sugerindo uma nova abordagem de investigação. Além destes, outros relatos já apresentaram indícios de que a hiperativação da via RAS pode estar associada com o aumento da morte celular. Ainda que a atual abordagem para tratamento das leucemias Ph positivas seja o uso de inibidores de tirosina-quinase, muitos pacientes desenvolvem complexos mecanismos de resistência e recaem. Sendo assim, este projeto sugere que a hiperativação constitutiva da via RAS (promovida pela atividade da tirosina-quinase BCR-ABL), acrescida da perda dos mecanismos de feedback negativo, pode gerar um desequilíbrio metabólico e expor as células tumorais a um estado de estresse oxidativo superior ao limiar tolerado, sendo portanto altamente tóxico. Neste caso, o nível de toxicidade a que a célula é exposta pode atuar de maneira sensibilizante frente ao tratamento quimioterápico. A elucidação destes mecanismos é de fundamental importância e pode viabilizar a descoberta de novos alvos terapêuticos, proporcionando estratégias alternativas para o tratamento de pacientes de alto risco e que desenvolvem resistência à quimioterapia.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

RUCKERT, MARIANA TANNUS; BROUWERS-VOS, ANNET Z.; NAGANO, LUIS FERNANDO P.; SCHURINGA, JAN JACOB; SILVEIRA, VANESSA SILVA. HUWE1 cooperates with RAS activation to control leukemia cell proliferation and human hematopoietic stem cells differentiation fate. Cancer Gene Therapy, v. 27, n. 10-11, JUL 2020. (15/10694-5, 15/12146-5)

RUCKERT, M.; BROUWERS-VOS, A.; GONZAGA, L. G.; SCHURINGA, J. J.; SILVEIRA, V. S.. Impacts of HUWE1 Knockdown in Human Hematopoietic Stem Cells with A KRAS (G12V) Mutation. PEDIATRIC BLOOD & CANCER, v. 64, p. 2-pg., 2017-11-01. (15/12146-5)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

RUCKERT, Mariana Tannús. Investigação do papel da ubiquitina-ligase HUWE1 na modulação da via de sinalização RAS em modelos leucêmicos. 2017. Dissertação de Mestrado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC) Ribeirão Preto.