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Sinalização colinérgica e ventilação: ação modulatória do núcleo tegmental pedúnculo-pontino sobre o núcleo retrotrapezóide

Processo: 15/12827-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2016
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Thiago dos Santos Moreira
Beneficiário:Cleyton Roberto Sobrinho
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):16/23077-7 - Complexo Pós-inspiratório e núcleo retrotrapezóide: papel da sinalização colinérgica, BE.EP.PD

Resumo

Neurônios com características quimiossensíveis são estruturas especializadas localizadas no sistema nervoso central (SNC), os quais são aptos a detectar variações nas concentrações de CO2 e pH plasmático e promover ajustes adequados na ventilação para o restabelecimento da homeostase gasométrica. Localizado próximo da surpeficie ventrolateral do bulbo, o núcleo retrotrapezóide (RTN) recebe papel de destaque por atender todas as exigências para ser considerado um grupamento neural quimiossensível. Os neurônios do RTN apresentam sensibilidade ao CO2/H+ in vivo e in vitro, fenótipo neuroquímico excitatório e projetam-se para o centro gerador da respiração. Ademais os neurônios do RTN também recebem importante contribuição parácrina promovida por astrócitos, que detectam variações de CO2 e pH e liberam o ATP como molécula sinalizadora. Os neurônios do RTN respondem a uma série de neurotrasmissores, e neste sentido, mediante experimentos in vitro (patch-clamp) pudemos constatar que os neurônios quimiossensíveis do RTN são altamente responsivos para acetilcolina (Ach) via ativação de receptores metabotrópicos M1 e/ou M3. A aplicação de Ach no RTN de animais não anestesiados promove aumento da ventilação, e a aplicação de metil-atropina (antagonista colinérgico muscarínico) no RTN promoveu redução da ventilação basal e da resposta ventilatória durante uma situação de hipercapnia. Curiosamente, as mesmas respostas não foram observadas quando os animais estavam conscientes, isto é, sem a presença de anestesia. Associando os nossos achados aos dados da literatura, que demonstram que o uretano é capaz de mimetizar a fase do sono REM e que as oscilações respiratórias e na sensibilidade ao CO2 são dependentes do nível de atividade cerebral, podemos sugerir que em diferentes estados de sono-vigília poderíamos ter uma maior contribuição da sinalização colinérgica na região do RTN. Dados da literatura, bem como resultados do nosso laboratório mostraram que a região do núcleo tegmental pedúnculo-pontino (PPT) constitui a principal fonte de projeção colinérgica para o bulbo ventrolateral rostral, em especial para o RTN.Os neurônios colinérgicos do PPT parecem estar envolvidos na manutenção do ciclo sono-vigília, mais precisamente na fase sono REM. Em animais anestesiados, a ativação do PPT promove taquipnéia e atividade tônica transiente do músculo genioglosso. No entanto, esses experimentos não foram realizados de maneira que indique qualquer relação direta com o RTN ou que demonstre com qual o grupamento respiratório o PPT estaria relacionado. No presente projeto, procuraremos entender melhor a interação entre o PPT e o RTN na sinalização colinérgica durante o ciclo sono-vigília. Para tal, propomos no presente projeto investigar se a estimulação não seletiva (farmacológica) ou seletiva (optogenética) do PPT é capaz de promover alterações respiratórias e se essas alterações dependem de sinalização colinérgica na região do RTN de animais anestesiados. Iremos avaliar também os efeitos no padrão respiratório produzidos pela estimulação seletiva dos neurônios colinérgicos do PPT que aferentam o núcleo retrotrapezóide simultaneamente ao registro polissonográfico em ratos não anestesiados

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
LIMA, JANAYNA D.; SOBRINHO, CLEYTON R.; SANTOS, LEONARDO K.; TAKAKURA, ANA C.; MOREIRA, THIAGO S. M4-muscarinic acetylcholine receptor into the pedunculopontine tegmental nucleus mediates respiratory modulation of conscious rats. Respiratory Physiology & Neurobiology, v. 269, NOV 2019. Citações Web of Science: 0.
LIMA, JANAYNA D.; SOBRINHO, CLEYTON R.; FALQUETTO, BARBARA; SANTOS, LEONARDO K.; TAKAKURA, ANA C.; MULKEY, DANIEL K.; MOREIRA, THIAGO S. Cholinergic neurons in the pedunculopontine tegmental nucleus modulate breathing in rats by direct projections to the retrotrapezoid nucleus. JOURNAL OF PHYSIOLOGY-LONDON, v. 597, n. 7, p. 1919-1934, APR 2019. Citações Web of Science: 2.
SOBRINHO, CLEYTON R.; GONCALVES, CHRISTOPHER M.; TAKAKURA, ANA C.; MULKEY, DANIEL K.; MOREIRA, THIAGO S. Fluorocitrate-mediated depolarization of astrocytes in the retrotrapezoid nucleus stimulates breathing. Journal of Neurophysiology, v. 118, n. 3, p. 1690-1697, SEP 2017. Citações Web of Science: 6.

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