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Regulação pós-transcricional e pós-traducional da enzima dipeptidil peptidase IV na insuficiência cardíaca

Processo: 14/17135-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2015
Vigência (Término): 31 de maio de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Adriana Castello Costa Girardi
Beneficiário:Daniel Francisco de Arruda Junior
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Insuficiência cardíaca   Linfócitos T   Células endoteliais

Resumo

Dados recentes do nosso laboratório sugerem que a enzima dipeptidil peptidase IV (DPPIV) possui um papel importante na fisiopatologia da insuficiência cardíaca (IC). A DPPIV é uma serino-protease que cliva e inativa uma variedade de peptídeos que exercem efeitos cardioprotetores, incluindo o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), peptídeo natriurético cerebral (BNP) e fator derivado do estroma-1 alfa (SDF-1 alfa). A DPPIV está expressa na superfície de células epiteliais, endoteliais, linfócitos e fibroblastos e também na forma solúvel no plasma e em outros fluidos corporais. Demonstramos recentemente que a atividade e abundância da DPPIV encontram-se aumentadas no plasma de pacientes e ratos com IC e que a atividade desta enzima está associada com a piora da função cardíaca e com o aumento de congestão pulmonar. Ademais, a expressão e atividade da DPPIV também se encontram aumentadas nas células endoteliais cardíacas de ratos com IC. Em consonância com estas observações, demonstramos também que o tratamento com inibidores da DPPIV é capaz de prevenir e reverter alterações funcionais e estruturais cardíacas em ratos com IC. O estímulo e o mecanismo que aumentam os níveis circulantes e endoteliais cardíacos da DPPIV na IC ainda não foram estabelecidos. A origem da DPPIV no plasma tem sido atribuída à sua clivagem da membrana de linfócitos periféricos, especialmente linfócitos T, por meio da ação catalítica de uma "sheddase" ainda não identificada. Por sua vez, estudos recentes demonstraram que há aumento da expressão da DPPIV em rins de camundongos com nefropatia diabética em decorrência da diminuição da expressão de membros da família de microRNAs 29. Neste projeto, pretendemos investigar a regulação da DPPIV circulante e endotelial na IC nos níveis pós-transcricional (via família 29 de MicroRNAs) e pós-traducional (clivagem da DPPIV da membrana das células T para o meio extracelular). Mais especificamente, testaremos as hipóteses que: 1) O aumento dos níveis da DPPIV plasmática de ratos e de pacientes com IC ocorre em decorrência da diminuição da expressão desta enzima nos linfócitos T e 2) Há uma possível relação entre o aumento da atividade e expressão da DPPIV cardíaca com a diminuição da expressão de microRNAs da família 29 neste órgão e com a progressão da disfunção cardíaca em ratos submetidos à injúria do miocárdio para indução de IC.