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Identificação de Nanocorpos neutralizantes da Toxina de Shiga 2 a partir de bibliotecas imunes de phage display

Processo: 15/22937-0
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2016
Vigência (Término): 31 de maio de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Microbiologia - Microbiologia Aplicada
Pesquisador responsável:Tomomasa Yano
Beneficiário:Robert Alvin Bernedo Navarro
Supervisor no Exterior: Serge Muyldermans
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Local de pesquisa : Vrije Universiteit Brussel (VUB), Bélgica  
Vinculado à bolsa:14/03529-5 - Peptídeos quiméricos neutralizantes da citotoxicidade causada pela toxina Stx2 produzida por Escherichia coli, BP.PD
Assunto(s):Escherichia coli   Escherichia coli Shiga toxigênica

Resumo

Escherichia coli produtora de toxina de Shiga (STEC) é um grupo de patógenos associados à uma ampla gama de doenças, como diarréia, colite hemorrágica e a síndrome urêmica hemolítica potencialmente fatal. O principal fator de virulência desses patógenos é a produção de potentes citotoxinas que inibem a síntese protéica, denominadas toxinas de Shiga (Stx), as quais conduzem à morte celular e apoptose. A técnica de Phage display é uma das mais promisoras para a descoberta de moléculas terapêuticas. Recentemente, nosso grupo relatou a aplicação de bibliotecas de phage display que expressam peptídeos, para o desenvolvimento de neutralizantes da citotoxicidade causada por Stx1 tanto in vitro quanto in vivo (Bernedo-Navarro et al., 2014). No entanto, in vivo não foi observada atividade neutralizante contra Stx2, a toxina mais frequentemente relacionada com quadros clínicos mais severos em humanos. Outra abordagem que está ganhando importância é o uso de domínios de anticorpos de cadeia pesada que se ligam a antígenos de interesse, selecionados a partir de bibliotecas de phage display. Os dromedários e outros camelídeos produzem, além dos anticorpos convencionais, anticorpos de cadeia pesada que carecem da cadeia leve. O dominio N-terminal desses anticorpos de cadeia pesada que se liga ao antígeno é conhecido como Nanobodies (Nanocorpos) ou VHH. Devido ao seu tamanho e sua natureza de domínio único, os VHHs são moléculas ideais para diversas aplicações biotecnológicas. Até onde conhecemos, não existem relatos na literatura científica sobre o uso de Nanocorpos como neutralizantes quiméricos da citotoxicidade causada por Stx2. Por essas razões, nosso objetivo é construir bibliotecas phage display que expressam VHHs contra a subunidade Stx2B, com a finalidade de identificar potentes neutralizantes de Stx2 com atividade biológica in vivo. Está comprovado que a subunidade Stx2B é responsável pela ligação da toxina às células alvo. Conjuntamente com nossa experiência usando bibliotecas de phage display que expressam peptídeos, essa nova abordagem permitirá aprimorar o desenho de novos agentes neutralizantes quiméricos multivalentes para essa importante toxina.

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