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Impacto metabólico da metformina na resposta anti-tumoral mediada pelo linfócito T

Processo: 15/21513-1
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 07 de março de 2016
Vigência (Término): 13 de fevereiro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Niels Olsen Saraiva Câmara
Beneficiário:Felipe Valença Pereira
Supervisor no Exterior: Susan Kaech
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Yale School of Medicine (YSM), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:13/10318-8 - Papel imunobiológico de adipocinas no melanoma murino experimental, BP.PD
Assunto(s):Melanoma   Imunoterapia   Metformina

Resumo

O microambiente tumoral é notoriamente imunossupressor e o papel principal do campo da imunologia dos tumores é conceber métodos para reestimular as células do sistema imunológico a rejeitar as células tumorais e deter a sua. Através do estudo de modelos geneticamente modificadas de melanoma e câncer de pulmão em camundongos, estamos caracterizando as mudanças que ocorrem nas células do sistema imunológico presentes nesse contexto, particularmente os macrófagos associados a tumores (TAMs) e as células T, durante terapias imuno-quimioterapia e. Esse trabalho é necessário para compreender a ação de drogas anti-câncer e identificar terapias específicas que funcionem melhor em conjunto com imunoterapias recentemente aprovadas, como bloqueadores de PD-1 ou de CTLA-4. Diversos trabalhos mostram a relação do tratamento com a droga metformina, usada para o tratamento de diabetes tipo 2, e a redução do risco de desenvolver câncer. Classicamente, a metformina atua no fígado diminuindo a glicemia e melhorando a hiperinsulinemia secundária. Tais efeitos têm sido imputados também na tumorigênese, onde a hiperinsulinemia tem sido associada com prognóstico desfavorável em vários tipos de câncer, como de mama, cólon e próstata. Apesar disso, inúmeros trabalhos mostram que esta droga tem uma ação direta em células neoplásicas, porém ainda não estão todos estabelecidos. A via mTOR é possivelmente a via mais importante no efeito antineoplásico da metformina. A inibição de mTOR altera a síntese de proteínas e consequentemente a proliferação de células tumorais. A via mTOR é regulada pela AMPK, sendo esta um importante regulador das funções das células T, além de inibir a produção de linfócitos T efetores e promover a geração de células T de memória. Assim, propomos por meio deste trabalho avaliar se o impacto metformina no metabolismo dos linfócitos T, bem como entender quais são os mecanismos imunes efetores envolvidos neste processo. (AU)