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Análise da instabilidade do genoma mitocondrial na tumorigênese e metástase do melanoma

Processo: 15/21940-7
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2016
Vigência (Término): 30 de novembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Wilson Araújo da Silva Junior
Beneficiário:Luíza Ferreira de Araújo
Supervisor no Exterior: Andrew Phillip West
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa : Southern Methodist University (SMU), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:13/25119-0 - Estudo do metabolismo energético na progressão do melanoma com base na instabilidade do genoma mitocondrial, BP.DR
Assunto(s):Metabolismo   Instabilidade   Metástase   Melanoma   Genética do câncer   DNA mitocondrial   Efeito Warburg

Resumo

Melanoma é a neoplasia causada pelo acúmulo de alterações genéticas nos melanócitos. É o câncer que apresenta a maior taxa de letalidade entre os canceres de pele devido ao seu alto potencial metastático. As bases genéticas do melanoma são bem caracterizadas: mutações patogênicas na via RAF/RAS (BRAFV600E, por exemplo) combinadas com silenciamento do PTEN, induzem melanoma metastático. Além disso, vários estudos sugerem que mutações em proto-oncogenes e genes supressores tumorais tem papel importante na alteração do metabolismo de células cancerosas e na função mitocondrial. A reprogramação metabólica consiste em uma mudança metabólica nas células cancerosas, onde o ATP passa a ser produzido pela Glicólise Aeróbica, ao invés da Fosforilação Oxidativa (Efeito Warburg), resultando em um aumento na produção de lactato e sinalização de estresse mitocondrial. Adicionalmente, vários grupos mostraram que disfunção mitocondrial em fibroblastos tumorais e células estromais "alimentam" e, em seguida, induzem invasão e crescimento tumoral, modelo conhecido como Efeito Warburg Reverso. Disfunções mitocondriais tem papel central em ambos os modelos, embora os mecanismos moleculares ainda sejam desconhecidos. Resultados anteriores do colaborador externo dessa proposta mostraram que modelos animais com estresse mitocondrial apresentaram aumento tumoral. Nessa proposta, nós pretendemos avaliar como estresse no mtDNA desencadeia alterações metabólicas e de sinalização que modificam o crescimento no melanoma utilizando um modelo murino induzível de BRAFV600E /PTENnull. Os resultados dessa proposta ajudarão no entendimento dos mecanismos pelos quais a mitocôndria influencia progressão tumoral, podendo ter importantes implicações no tratamento do melanoma e de outros tipos de câncer.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ARAUJO, L. F.; SIENA, A. D. D.; PLACA, J. R.; BROTTO, D. B.; BARROS, I. I.; MUYS, B. R.; BIAGI JR, C. A. O.; PERONNI, K. C.; SOUSA, J. F.; MOLFETTA, G. A.; WEST, L. C.; WEST, A. P.; LEOPOLDINO, A. M.; ESPREAFICO, E. M.; SILVA JR, W. A. Mitochondrial transcription factor A (TFAM) shapes metabolic and invasion gene signatures in melanoma. SCIENTIFIC REPORTS, v. 8, SEP 21 2018. Citações Web of Science: 1.

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