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Identificação de inibidores de quinases com atividade antimalárica baseado em análises de quimiogenômica, bioinformática e fenotípicas: enfoque em Plasmodium vivax

Processo: 15/20774-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2016
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Pesquisador responsável:Fabio Trindade Maranhão Costa
Beneficiário:Gustavo Capatti Cassiano
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):18/13571-0 - Identificação de inibidores de quinases com atividade antimalárica baseado em análises de quimiogenômica, bioinformática e fenotípicas: enfoque em Plasmodium vivax, BE.EP.PD
Assunto(s):Plasmodium vivax

Resumo

A malária continua sendo um grave problema de saúde pública em diversas regiões tropicais e subtropicais, com aproximadamente 200 milhões de casos anuais em todo mundo. No Brasil, o Plasmodium vivax é a principal espécie, responsável por aproximadamente 85% dos casos, e relatos de complicações clínicas associados a esta espécie vem sendo observados. Na ausência de uma vacina efetiva, o tratamento imediato constitui a principal medida de combate à doença. Entretanto, com a recorrente evolução de resistência do parasito aos antimaláricos empregados, torna-se evidente a necessidade de desenvolver novos tratamentos. Dentro desse contexto, o presente projeto tem como objetivo principal identificar compostos que sejam ativos contra alvos moleculares de estágios sanguíneos (assexuados e sexuados) do P. vivax. Primeiramente, será aplicada uma estratégia de genômica comparativa para selecionar proteínas quinases essenciais para o desenvolvimento do P. vivax e do P. falciparum, mas que tenham baixa similaridade com as quinases humanas. Posteriormente, utilizando modelagem por homologia e docking, uma triagem virtual será realizada em uma biblioteca de compostos focados em quinases (Biofocus), e aqueles compostos com potencial inibitório terão suas atividades antimaláricas determinadas por meio de ensaios funcionais. Inicialmente, os compostos serão avaliados em ensaios in vitro com P. falciparum e in vivo utilizando o modelo de infecção experimental com P. chabaudi. Subsequentemente, os compostos que demonstrarem boa eficácia nos ensaios fenotípicos iniciais serão testados ex vivo em isolados de P. vivax na Amazônia. Assim, a proposta visa contribuir para a identificação de novas alternativas terapêuticas para o tratamento da malária, sobretudo vivax.

Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
LIMA, MARILIA N. N.; CASSIANO, GUSTAVO C.; TOMAZ, KAIRA C. P.; SILVA, ARTHUR C.; SOUSA, BRUNA K. P.; FERREIRA, LETICIA T.; TAVELLA, TATYANA A.; CALIT, JULIANA; BARGIERI, DANIEL Y.; NEVES, BRUNO J.; COSTA, FABIO T. M.; ANDRADE, CAROLINA HORTA. Integrative Multi-Kinase Approach for the Identification of Potent Antiplasmodial Hits. FRONTIERS IN CHEMISTRY, v. 7, NOV 21 2019. Citações Web of Science: 0.
PIPPIONE, AGNESE C.; SAINAS, STEFANO; GOYAL, PARVEEN; FRITZSON, INGELA; CASSIANO, GUSTAVO C.; GIRAUDO, ALESSANDRO; GIORGIS, MARTA; TAVELLA, TATYANA A.; BAGNATI, RENZO; ROLANDO, BARBARA; CAING-CARLSSON, RHAWNIE; COSTA, FABIO T. M.; ANDRADE, CAROLINA HORTA; AL-KARADAGHI, SALAM; BOSCHI, DONATELLA; FRIEMANN, ROSMARIE; LOLLI, MARCO L. Hydroxyazole scaffold-based Plasmodium falciparum dihydroorotate dehydrogenase inhibitors: Synthesis, biological evaluation and X-ray structural studies. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 163, p. 266-280, FEB 1 2019. Citações Web of Science: 3.
BASTOS, MARCELE F.; ALBRECHT, LETUSA; GOMES, ANGELICA M.; LOPES, STEFANIE C. P.; VICENTE, CRISTINA P.; DE ALMEIDA, RODRIGO P. M.; CASSIANO, GUSTAVO C.; FONSECA, ROBERTO J. C.; WERNECK, CLAUDIO C.; PAVAO, MAURO S. G.; COSTA, FABIO T. M. A new heparan sulfate from the mollusk Nodipecten nodosus inhibits merozoite invasion and disrupts rosetting and cytoadherence of Plasmodium falciparum. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, v. 114, 2019. Citações Web of Science: 0.
BITTENCOURT, NAJARA C.; LEITE, JULIANA A.; SILVA, ANA BEATRIZ I. E.; PIMENTA, TAMIRYS S.; SILVA-FILHO, JOAO LUIZ; CASSIANO, GUSTAVO C.; LOPES, STEFANIE C. P.; DOS-SANTOS, JOAO C. K.; BOURGARD, CATARINA; NAKAYA, HELDER I.; REVOREDO DA SILVA VENTURA, ANA MARIA; LACERDA, MARCUS V. G.; FERREIRA, MARCELO U.; MACHADO, RICARDO L. D.; ALBRECHT, LETUSA; COSTA, FABIO T. M. Genetic sequence characterization and naturally acquired immune response to Plasmodium vivax Rhoptry Neck Protein 2 (PvRON2). Malaria Journal, v. 17, OCT 31 2018. Citações Web of Science: 1.
LIMA, MARILIA N. N.; MELO-FILHO, CLEBER C.; CASSIANO, GUSTAVO C.; NEVES, BRUNO J.; ALVES, VINICIUS M.; BRAGA, RODOLPHO C.; CRAVO, PEDRO V. L.; MURATOV, EUGENE N.; CALIT, JULIANA; BARGIERI, DANIEL Y.; COSTA, FABIO T. M.; ANDRADE, CAROLINA H. QSAR-Driven Design and Discovery of Novel Compounds With Antiplasmodial and Transmission Blocking Activities. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 9, MAR 6 2018. Citações Web of Science: 4.

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