Identificação de inibidores de quinases com atividade antimalárica baseado em análises de quimiogenômica, bioinformática e fenotípicas: enfoque em Plasmodium vivax.

• Processo: 15/20774-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2016
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Fabio Trindade Maranhão Costa
• Beneficiário: Gustavo Capatti Cassiano
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 18/13571-0 - Identificação de inibidores de quinases com atividade antimalárica baseado em análises de quimiogenômica, bioinformática e fenotípicas: enfoque em Plasmodium vivax, BE.EP.PD
• Assunto(s): Plasmodium vivax Quinases
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Plasmodium vivax | quimiogenômica | Quinases | Triagem Virtual | Malariologia

Resumo

A malária continua sendo um grave problema de saúde pública em diversas regiões tropicais e subtropicais, com aproximadamente 200 milhões de casos anuais em todo mundo. No Brasil, o Plasmodium vivax é a principal espécie, responsável por aproximadamente 85% dos casos, e relatos de complicações clínicas associados a esta espécie vem sendo observados. Na ausência de uma vacina efetiva, o tratamento imediato constitui a principal medida de combate à doença. Entretanto, com a recorrente evolução de resistência do parasito aos antimaláricos empregados, torna-se evidente a necessidade de desenvolver novos tratamentos. Dentro desse contexto, o presente projeto tem como objetivo principal identificar compostos que sejam ativos contra alvos moleculares de estágios sanguíneos (assexuados e sexuados) do P. vivax. Primeiramente, será aplicada uma estratégia de genômica comparativa para selecionar proteínas quinases essenciais para o desenvolvimento do P. vivax e do P. falciparum, mas que tenham baixa similaridade com as quinases humanas. Posteriormente, utilizando modelagem por homologia e docking, uma triagem virtual será realizada em uma biblioteca de compostos focados em quinases (Biofocus), e aqueles compostos com potencial inibitório terão suas atividades antimaláricas determinadas por meio de ensaios funcionais. Inicialmente, os compostos serão avaliados em ensaios in vitro com P. falciparum e in vivo utilizando o modelo de infecção experimental com P. chabaudi. Subsequentemente, os compostos que demonstrarem boa eficácia nos ensaios fenotípicos iniciais serão testados ex vivo em isolados de P. vivax na Amazônia. Assim, a proposta visa contribuir para a identificação de novas alternativas terapêuticas para o tratamento da malária, sobretudo vivax.

Publicações científicas

(11)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

LIMA, MARILIA N. N.; CASSIANO, GUSTAVO C.; TOMAZ, KAIRA C. P.; SILVA, ARTHUR C.; SOUSA, BRUNA K. P.; FERREIRA, LETICIA T.; TAVELLA, TATYANA A.; CALIT, JULIANA; BARGIERI, DANIEL Y.; NEVES, BRUNO J.; et al. Integrative Multi-Kinase Approach for the Identification of Potent Antiplasmodial Hits. FRONTIERS IN CHEMISTRY, v. 7, NOV 21 2019. (18/05926-2, 13/13119-6, 18/07007-4, 17/02353-9, 17/18611-7, 12/16525-2, 18/24878-9, 15/20774-6)

LIMA, MARILIA N. N.; MELO-FILHO, CLEBER C.; CASSIANO, GUSTAVO C.; NEVES, BRUNO J.; ALVES, VINICIUS M.; BRAGA, RODOLPHO C.; CRAVO, PEDRO V. L.; MURATOV, EUGENE N.; CALIT, JULIANA; BARGIERI, DANIEL Y.; et al. QSAR-Driven Design and Discovery of Novel Compounds With Antiplasmodial and Transmission Blocking Activities. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 9, MAR 6 2018. (12/16525-2, 13/13119-6, 17/02353-9, 15/20774-6, 16/16649-4)

BITTENCOURT, NAJARA C.; LEITE, JULIANA A.; SILVA, ANA BEATRIZ I. E.; PIMENTA, TAMIRYS S.; SILVA-FILHO, JOAO LUIZ; CASSIANO, GUSTAVO C.; LOPES, STEFANIE C. P.; DOS-SANTOS, JOAO C. K.; BOURGARD, CATARINA; NAKAYA, HELDER I.; et al. Genetic sequence characterization and naturally acquired immune response to Plasmodium vivax Rhoptry Neck Protein 2 (PvRON2). Malaria Journal, v. 17, OCT 31 2018. (13/20509-5, 15/02808-0, 15/20774-6, 12/16525-2, 13/25807-4, 16/12855-9)

FERREIRA, LETICIA TIBURCIO; RODRIGUES, JULIANA; CASSIANO, GUSTAVO CAPATTI; TAVELLA, TATYANA ALMEIDA; PERALIS TOMAZ, KAIRA CRISTINA; BAIA-DA-SILVA, DJANE CLARYS; SOUZA, MACEJANE FERREIRA; DO NASCIMENTO LIMA, MARILIA NUNES; MOTTIN, MELINA; ALMEIDA, LUDIMILA DIAS; et al. Computational Chemogenomics Drug Repositioning Strategy Enables the Discovery of Epirubicin as a New Repurposed Hit for Plasmodium falciparum and P. vivax. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 64, n. 9, SEP 2020. (17/02031-1, 18/24878-9, 13/13119-6, 15/03553-6, 17/01986-8, 15/20774-6)

BASTOS, MARCELE F.; ALBRECHT, LETUSA; GOMES, ANGELICA M.; LOPES, STEFANIE C. P.; VICENTE, CRISTINA P.; DE ALMEIDA, RODRIGO P. M.; CASSIANO, GUSTAVO C.; FONSECA, ROBERTO J. C.; WERNECK, CLAUDIO C.; PAVAO, MAURO S. G.; et al. A new heparan sulfate from the mollusk Nodipecten nodosus inhibits merozoite invasion and disrupts rosetting and cytoadherence of Plasmodium falciparum. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, v. 114, 2019. (17/18611-7, 12/16525-2, 10/18571-6, 15/20774-6)

LIMA, MARILIA N. N.; CASSIANO, GUSTAVO C.; TOMAZ, KAIRA C. P.; SILVA, ARTHUR C.; SOUSA, BRUNA K. P.; FERREIRA, LETICIA T.; TAVELLA, TATYANA A.; CALIT, JULIANA; BARGIERI, DANIEL Y.; NEVES, BRUNO J.; et al. Integrative Multi-Kinase Approach for the Identification of Potent Antiplasmodial Hits. RONTIERS IN CHEMISTR, v. 7, p. 14-pg., 2019-11-21. (17/02353-9, 18/05926-2, 13/13119-6, 18/24878-9, 18/07007-4, 15/20774-6, 12/16525-2, 17/18611-7)

CASSIANO, G. C.; TAVELLA, T. A.; NASCIMENTO, M. N.; RODRIGUES, D. A.; CRAVO, P. V. L.; ANDRADE, CAROLINA HORTA; MARANHAO COSTA, FABIO TRINDADE; DONEV, R. Targeting malaria protein kinases. ADVANCES IN PROTEIN CHEMISTRY AND STRUCTURAL BIOLOGY, VOL 124: PROTEIN KINASES IN DRUG DISCOVERY, v. 124, p. 50-pg., 2021-01-01. (17/18611-7, 19/27626-3, 15/20774-6)

LIMA, MARILIA N. N.; BORBA, JOYCE V. B.; CASSIANO, GUSTAVO C.; MOTTIN, MELINA; MENDONCA, SABRINA S.; SILVA, ARTHUR C.; TOMAZ, KAIRA C. P.; CALIT, JULIANA; BARGIERI, DANIEL Y.; COSTA, FABIO T. M.; et al. Artificial Intelligence Applied to the Rapid Identification of New Antimalarial Candidates with Dual-Stage Activity. CHEMMEDCHEM, v. 16, n. 7, p. 1093-1103, APR 8 2021. (15/20774-6, 13/13119-6, 17/18611-7, 18/24878-9, 18/07007-4, 19/21854-4)

NEVES, BRUNO J.; BRAGA, RODOLPHO C.; ALVES, VINICIUS M.; LIMA, MARILIA N. N.; CASSIANO, GUSTAVO C.; MURATOV, EUGENE N.; COSTA, FABIO T. M.; ANDRADE, CAROLINA HORTA. Deep Learning-driven research for drug discovery: Tackling Malaria. PLOS COMPUTATIONAL BIOLOGY, v. 16, n. 2, FEB 2020. (17/02353-9, 17/18611-7, 15/20774-6, 12/16525-2)

PIPPIONE, AGNESE C.; SAINAS, STEFANO; GOYAL, PARVEEN; FRITZSON, INGELA; CASSIANO, GUSTAVO C.; GIRAUDO, ALESSANDRO; GIORGIS, MARTA; TAVELLA, TATYANA A.; BAGNATI, RENZO; ROLANDO, BARBARA; et al. Hydroxyazole scaffold-based Plasmodium falciparum dihydroorotate dehydrogenase inhibitors: Synthesis, biological evaluation and X-ray structural studies. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 163, p. 266-280, FEB 1 2019. (15/20774-6)

TAVELLA, T. A.; CASSIANO, G. C.; MARANHAO COSTA, FABIO TRINDADE; SUNNERHAGEN, P.; BILSLAND, E.; DONEV, R. Yeast-based high-throughput screens for discovery of kinase inhibitors for neglected diseases. ADVANCES IN PROTEIN CHEMISTRY AND STRUCTURAL BIOLOGY, VOL 124: PROTEIN KINASES IN DRUG DISCOVERY, v. 124, p. 35-pg., 2021-01-01. (19/27626-3, 15/20774-6, 12/16525-2, 15/03553-6)