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O papel da Uromodulina na patogênese da nefropatia diabética

Processo: 15/24991-1
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
Vigência (Início): 15 de março de 2016
Vigência (Término): 14 de março de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Roberto Zatz
Beneficiário:Orestes Foresto Neto
Supervisor no Exterior: Hans-Joachim Anders
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Ludwig Maximilian University of Munich (LMU Munich), Alemanha  
Vinculado à bolsa:13/12256-0 - O papel da imunidade inata na patogênese da nefropatia diabética experimental, BP.DD
Assunto(s):Nefrologia   Imunidade inata   Nefropatias diabéticas   Insuficiência renal crônica   Uromodulina   Inflamassomos

Resumo

A nefropatia diabética (ND) é uma das mais importantes causas de doença renal crônica em todo o mundo. Os mecanismos que levam ao estabelecimento da ND são complexos e, apesar do progresso ocorrido nas últimas décadas, ainda estão longe de serem totalmente compreendidos. A inflamação está envolvida tanto na patogênese como na progressão da ND. Há evidências de que a ativação da imunidade inata pela diabetes pode desencadear o processo inflamatório. Dentre os possíveis componentes da imunidade inata envolvidos nesse processo encontram-se os toll-like receptors (TLRs), o sistema NF-kappaB e o inflamassoma NLRP3. A ativação dessas vias resulta em produção e maturação de citocinas pró-inflamatórias, como as interleucinas 1 alfa, 1 beta e 18. Resultados parciais obtidos em meu trabalho de doutorado, utilizando ratos diabéticos por estreptozotocina (STZ), sugerem que a ativação de componentes da imunidade inata no tecido renal, como TLR4, sistema NF-kappaB e Caspase-1, acompanham o desenvolvimento de lesões renais na ND. Entretanto, ainda não foi possível demonstrar os mecanismos envolvidos nessa ativação. A uromodulina (UMOD), também conhecida como proteína de Tamm-Horsfall, é expressa na porção espessa ascendente da alça de Henle. A UMOD foi primeiramente descrita como uma proteína imunossupressora, quando situada exclusivamente no lúmen tubular, inibindo a inflamação. Entretanto, estudos subsequentes sugeriram um papel pró-inflamatório da UMOD no interstício renal, especificamente por ativar neutrófilos e monócitos. Outros estudos demonstraram um aumento dos níveis de UMOD na urina de pacientes com doença renal crônica por diferentes causas, inclusive pela diabetes. O grupo de pesquisas liderado pelo Prof. Hans-Joachim Anders demonstrou in vitro que a UMOD ativa o inflamassoma NLRP3 em monócitos humanos, levando à liberação de IL-1 beta e morte celular. Esse processo era dependente de ativação de TLR4/NF-kappaB e de IL-1 alfa. Eles sugeriram que, quando ocorre dano tubular, a UMOD ganha o interstício e ali ativa a imunidade inata, promovendo inflamação. O papel específico da UMOD na ND é pouco conhecido, mas é possível que o aumento dessa proteína no interstício renal seja um dos ativadores da imunidade inata na ND, desencadeando o processo de lesão. Em macrófagos com fenótipo pró-inflamatório (M1), o inflamassoma NLRP3 é ativado por diferentes estímulos. Já nos macrófagos com fenótipo anti-inflamatório (M2) pode não ocorrer a ativação de Caspase-1 e da via inflamassoma/IL-1 beta. Como a UMOD ativa NLRP3 em monócitos, é possível que ela exerça efeitos distintos sobre os diferentes fenótipos de macrófagos. No estudo proposto, pretendemos testar a hipótese de que o aumento da excreção de UMOD no lúmen tubular, associado à perda de integridade do néfron, aumenta a entrada de UMOD no interstício renal, ativando as vias do TLR4/NF-kappaB e do inflamassoma NLRP3 nos monócitos intersticiais, levando à inflamação dependente de IL-1 alfa e IL-1 beta na ND por STZ.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ANDERS, HANS-JOACHIM; SUAREZ-ALVAREZ, BEATRIZ; GRIGORESCU, MELISSA; FORESTO-NETO, ORESTES; STEIGER, STEFANIE; DESAI, JYAYSI; MARSCHNER, JULIAN A.; HONARPISHEH, MOHSEN; SHI, CHONGXU; JORDAN, JUTTA; MUELLER, LISA; BURZLAFF, NICOLAI; BAEUERLE, TOBIAS; MULAY, SHRIKANT R. The macrophage phenotype and inflammasome component NLRP3 contributes to nephrocalcinosis-related chronic kidney disease independent from IL-1-mediated tissue injury. Kidney International, v. 93, n. 3, p. 656-669, MAR 2018. Citações Web of Science: 20.

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