Papel protetor da estimulação beta2-adrenérgica na disfunção/atrofia muscular esquelética: contribuição do sistema lisossomal-autofágico

• Processo: 16/01633-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Vigência (Início): 31 de março de 2016
• Vigência (Término): 30 de março de 2017
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Julio Cesar Batista Ferreira
• Beneficiário: Juliane Cruz Campos
• Supervisor: Roberta Anne Gottlieb
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Local de pesquisa: Cedars-Sinai Medical Center, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 12/14416-1 - Controle de qualidade de proteína na disfunção/atrofia muscular esquelética: papel do receptor beta2- adrenérgico, BP.DR
• Assunto(s): Atrofia muscular Autofagia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Atrofia Muscular | Autofagia | controle de qualidade de proteína | Disfunção | sinalização beta2-adrenérgica | Fisiologia muscular

Resumo

Os receptores Beta2-adrenérgicos desempenham um papel fundamental na fisiologia muscular esquelética. De fato, a ativação desses receptores é capaz de promover o anabolismo, melhorar a produção de força e atuar na regeneração do músculo esquelético em diversas condições patológicas incluindo distúrbios neuromusculares, sepse, câncer e doenças cardiovasculares. Entretanto, os mecanismos moleculares envolvidos neste processo ainda são elusivos. Nesse sentido, propomos investigar o papel dos receptores Beta2-adrenérgicos na regulação do controle de qualidade da proteína (CQP) no músculo esquelético em modelo animal de desuso muscular induzido por constrição crônica do nervo isquiático. O CQP, impulsionado pelos sistemas proteolíticos ubiquitina-proteassoma e lisossomal-autofágico, consiste na supervisão e no processamento de proteínas mal-enoveladas e/ou danificadas. Nossos resultados preliminares demonstram que a ativação dos receptores Beta2-adrenérgicos é capaz de estimular o CQP que está prejudicado durante o desuso muscular. De fato, a hiperativação dos sistemas proteassomal (50%) e lisossomal (90%) após tratamento sustentado com o agonista dos receptores Beta2-adrenérgicos Formoterol (10 ¼g/kg/dia) foi capaz de conter o acúmulo de proteínas citotóxicas (proteínas mal-enoveladas, ubiquitinadas e carboniladas) observado na disfunção/atrofia muscular esquelética, levando à melhora na contratilidade muscular (450%). Além disso, a inibição sustentada da autofagia utilizando Cloroquina (50 mg/kg/dia), mas não a inibição proteassomal utilizando Bortezomibe (0,2 mg/kg/dia), foi suficiente para abolir in vivo os efeitos benéficos da estimulação Beta2-adrenérgica no CQP na disfunção/atrofia muscular esquelética. Em conjunto, nossos resultados preliminares sugerem que a proteólise mediada pela autofagia, mas não pelo proteassoma, é um fator limitante nos efeitos positivos da estimulação Beta2-adrenérgica na musculatura esquelética disfuncional. Portanto, o objetivo desse projeto de pesquisa é melhor compreender o papel da autofagia durante a disfunção/atrofia muscular esquelética, bem como a sua regulação pela sinalização mediada pelos receptores Beta2-adrenérgicos. A presente proposta de pesquisa (BEPE-Bolsa Estágio de Pesquisa no Exterior) é uma colaboração entre os laboratórios dos professores Dr. Julio C.B. Ferreira (Universidade de São Paulo, Brasil) e Dra. Roberta A. Gottlieb (Cedars-Sinai Medical Center - Los Angeles, EUA). A Dra. Roberta A. Gottlieb é referência mundial na área de autofagia cardíaca e da musculatura esquelética. A pesquisa translacional desenvolvida em seu laboratório se baseia na utilização de várias ferramentas para melhor caracterizar e entender a autofagia em mamíferos. Portanto, essa colaboração internacional nos permitirá investigar o envolvimento da autofagia nos efeitos positivos da sinalização Beta2-adrenérgica durante a fisiopatologia da atrofia muscular. Acreditamos que esta parceria auxiliará sobremaneira na identificação dos mecanismos-chave envolvidos na disfunção/atrofia muscular.

Publicações científicas

(6)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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CAMPOS, JULIANE C.; BAEHR, LESLIE M.; GOMES, KATIA M. S.; BECHARA, LUIZ R. G.; VOLTARELLI, VANESSA A.; BOZI, LUIZ H. M.; RIBEIRO, MARCIO A. C.; FERREIRA, NIKOLAS D.; MOREIRA, JOSE B. N.; BRUM, PATRICIA C.; et al. Exercise prevents impaired autophagy and proteostasis in a model of neurogenic myopathy. SCIENTIFIC REPORTS, v. 8, AUG 7 2018. (12/14416-1, 16/01633-5, 15/22814-5, 15/20783-5)

CAMPOS, JULIANE C.; BAEHR, LESLIE M.; FERREIRA, NIKOLAS D.; BOZI, LUIZ H. M.; ANDRES, ALLEN M.; RIBEIRO, MARCIO A. C.; GOTTLIEB, ROBERTA A.; BODINE, SUE C.; FERREIRA, JULIO C. B.. beta(2)-adrenoceptor activation improves skeletal muscle autophagy in neurogenic myopathy. FASEB JOURNAL, v. 34, n. 4, FEB 2020. (18/18627-3, 16/01633-5, 17/16540-5, 12/14416-1, 15/50429-9, 17/16694-2)

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CAMPOS, JULIANE C.; QUELICONI, BRUNO B.; BOZI, LUIZ H. M.; BECHARA, LUIZ R. G.; DOURADO, PAULO M. M.; ANDRES, ALLEN M.; JANNIG, PAULO R.; GOMES, KATIA M. S.; ZAMBELLI, VANESSA O.; ROCHA-RESENDE, CIBELE; et al. Exercise reestablishes autophagic flux and mitochondrial quality control in heart failure. AUTOPHAGY, v. 13, n. 8, p. 1304-1317, 2017. (10/51906-1, 10/00028-4, 09/12349-2, 15/20783-5, 12/05765-2, 16/01633-5)

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