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Propriedades imunomoduladoras e bioquímicas de TgMIC1 e TgMIC4: o papel das possíveis interações com TLRs de Células NK

Processo: 15/24726-6
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2016
Vigência (Término): 31 de março de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia
Pesquisador responsável:Maria Cristina Roque Antunes Barreira
Beneficiário:Camila Figueiredo Pinzan
Supervisor no Exterior: Nicholas J. Gay
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of Cambridge, Inglaterra  
Vinculado à bolsa:15/14111-4 - Caracterização do potencial imunomodulador de TgMIC1 e TgMIC4: análise do efeito pleiotrópico e repercussões sobre a imunidade, BP.PD
Assunto(s):Toxoplasmose   Imunidade inata   Células matadoras naturais   Lectinas   Toxoplasma gondii

Resumo

Como outros parasitas do filo Apicomplexa, Toxoplasma gondii (T.gondii) invade células hospedeiras através de um processo que depende da liberação de proteínas de organelas intracelulares chamadas micronemas (TgMICs). As proteínas de micronema (TgMIC1), 4 (TgMIC4), e 6 (TgMIC6) formam um complexo na superfície do parasito permitindo sua adesão e invasão. Sabe-se também que TgMIC1 e TgMIC4 são lectinas que reconhecem ácido siálico e galactose, respectivamente, em células hospedeiras. A ativação dos Toll Like Receptors (TLRs), por ligantes microbianos, desempenha um papel importante na iniciação da imunidade a muitos organismos patogênicos, incluindo T. gondii. Há evidências de que TLR1, TLR2, TLR6, e TLR4 são proteínas glicosiladas. Resultados prévios mostram que TgMIC1 e TgMIC4 são capazes de induzir a produção de IL-12 por células apresentadoras de antígeno (APCs) através da ativação de TLR2 e TLR4. No entanto, as interações físicas, bioquímicas e estruturais de TgMIC1 e TgMIC4 com TLRs não foram ainda avaliadas. Sendo assim, o primeiro objetivo deste projeto é estudar, em nível bioquímico e estrutural, a forma através da qual TgMICs se ligam e ativam os TLRs. Foi previamente demonstrado que as células natural killer (NK) codificam membros da família de receptores do tipo Toll, tais como, TLR1, TLR2, TLR3, TLR5, e TLR6. Além disso, verificou-se que padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) podem estimular diretamente células NK humanas e de camundongos. Assim, o nosso segundo objetivo é investigar se TgMIC1 e TgMIC4 são capazes de interagir diretamente com TLRs presentes em células NK. Adicionalmente, pretendemos avaliar a eventual melhoria desta resposta por sinais sinérgicos gerados por APCs pré-ativadas com as proteínas de micronema. Em geral, os estudos que envolvem agentes patogênicos e TLRs são realizados em modelos animais. Acreditamos que a interação direta de TgMIC1 e TgMIC4 com TLR2 e TLR4, e a consequente indução de imunidade do tipo Th1, pode também ativar mecanismos de defesa dos humanos contra T. gondii. Assim, pretendemos avaliar se células da imunidade inata de humanos são capazes de detectar e responder a ativação por proteínas de micronema. Este estudo irá conduzir a uma melhor compreensão da relação entre a virulência de T. gondii e modulação de respostas imunitárias humanas.