Estudos pré-clínicos de novos inibidores de DNA metiltransferase em leucemias agudas
- Auxílios pontuais (curta duração)
| Processo: | 15/21237-4 |
| Linha de fomento: | Bolsas no Exterior - Pesquisa |
| Vigência (Início): | 17 de março de 2016 |
| Vigência (Término): | 19 de fevereiro de 2017 |
| Área do conhecimento: | Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica |
| Pesquisador responsável: | Fabíola Attié de Castro |
| Beneficiário: | Fabíola Attié de Castro |
| Anfitrião: | Daniel Diniz de Carvalho |
| Instituição-sede: | Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil |
| Local de pesquisa : | University Health Network (UHN), Canadá |
| Assunto(s): | Leucemia mieloide aguda Epigênese genética Metilação Hematologia |
Resumo As leucemias mielóides agudas (LMA) são desordens hematopoéticas de origem clonal, heterogêneas caracterizadas pelo mieloacúmulo de células com estágios de diferenciação incompletos. A categorização das LMA define as LMA com risco Favorável, Intermediário I, Intermediário II e Adverso, levando-se em consideração alterações cariotípicas e genéticas, sobrevida global do paciente, risco de recaída pós-terapia e a resposta dos pacientes ao tratamento. Apesar dos conhecimentos sobre a patogênese das LMA, os mecanismos envolvidos na leucemogênese permanecem desconhecidos. A presente pesquisa visa identificar o padrão de metilação de genes envolvidos no processo de renovação e pluripotência das células tronco hematopoéticas normais (HSC), pré-leucêmicas, células tronco leucêmicas (LSC) e mieloblastos de pacientes com LMA positiva para as mutações DNMT3, TET2 e IDH1/2. Devido à baixa frequência dessas subpopulações no sangue periférico dos pacientes, será desenvolvida metodologia que determinará o perfil de metilação global de amostras com pequena concentração de DNA. Para essa finalidade a metodologia "Reduced Representation Bisulfite Sequencing" (RRBS) foi a escolhida para realização do mapeamento do perfil de metilação do DNA em uma célula (Single Cell DNA Methylation Mapping). A realização desse ensaio definirá o perfil diferencial de metilação dos genes entre HSC, LSC e mieloblastos possibilitando a discriminação de genes envolvidos nos processos renovação e pluripotência em pacientes com LMA de risco intermediário.Os dados do perfil de metilação diferencial de HSC, LSC e mieloblastos gerados serão analisados em conjunto àqueles obtidos na análise da remodelação de cromatina das mesmas amostras. A análise conjunta dos dados de metilação e remodelação de cromatina das amostras investigadas proporcionará o melhor conhecimento da assinatura epigenética das HSC, LSC e mieloblastos de pacientes com LMA, o que permitirá elucidar a rede de genes envolvida na regulação da renovação celular normal e leucêmica. Os resultados desse estudo contribuirão para a descrição dos mecanismos moleculares que participam da leucemogênese da LMA com mutações DNMT3, TET2 e IDH1/2 e permitirá o desenvolvimento de novas e mais eficientes terapias nos pacientes. | |