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Determinação do perfil de metilação de células-tronco hematopoéticas pré-leucêmicas e leucêmicas de leucemia mielóide aguda pelo ensaio "single cell DNA methylation"

Processo: 15/21237-4
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Vigência (Início): 17 de março de 2016
Vigência (Término): 19 de fevereiro de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Pesquisador responsável:Fabíola Attié de Castro
Beneficiário:Fabíola Attié de Castro
Anfitrião: Daniel Diniz de Carvalho
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa : University Health Network (UHN), Canadá  
Assunto(s):Leucemia mieloide aguda   Epigênese genética   Metilação   Hematologia

Resumo

As leucemias mielóides agudas (LMA) são desordens hematopoéticas de origem clonal, heterogêneas caracterizadas pelo mieloacúmulo de células com estágios de diferenciação incompletos. A categorização das LMA define as LMA com risco Favorável, Intermediário I, Intermediário II e Adverso, levando-se em consideração alterações cariotípicas e genéticas, sobrevida global do paciente, risco de recaída pós-terapia e a resposta dos pacientes ao tratamento. Apesar dos conhecimentos sobre a patogênese das LMA, os mecanismos envolvidos na leucemogênese permanecem desconhecidos. A presente pesquisa visa identificar o padrão de metilação de genes envolvidos no processo de renovação e pluripotência das células tronco hematopoéticas normais (HSC), pré-leucêmicas, células tronco leucêmicas (LSC) e mieloblastos de pacientes com LMA positiva para as mutações DNMT3, TET2 e IDH1/2. Devido à baixa frequência dessas subpopulações no sangue periférico dos pacientes, será desenvolvida metodologia que determinará o perfil de metilação global de amostras com pequena concentração de DNA. Para essa finalidade a metodologia "Reduced Representation Bisulfite Sequencing" (RRBS) foi a escolhida para realização do mapeamento do perfil de metilação do DNA em uma célula (Single Cell DNA Methylation Mapping). A realização desse ensaio definirá o perfil diferencial de metilação dos genes entre HSC, LSC e mieloblastos possibilitando a discriminação de genes envolvidos nos processos renovação e pluripotência em pacientes com LMA de risco intermediário.Os dados do perfil de metilação diferencial de HSC, LSC e mieloblastos gerados serão analisados em conjunto àqueles obtidos na análise da remodelação de cromatina das mesmas amostras. A análise conjunta dos dados de metilação e remodelação de cromatina das amostras investigadas proporcionará o melhor conhecimento da assinatura epigenética das HSC, LSC e mieloblastos de pacientes com LMA, o que permitirá elucidar a rede de genes envolvida na regulação da renovação celular normal e leucêmica. Os resultados desse estudo contribuirão para a descrição dos mecanismos moleculares que participam da leucemogênese da LMA com mutações DNMT3, TET2 e IDH1/2 e permitirá o desenvolvimento de novas e mais eficientes terapias nos pacientes.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MAIRA DA COSTA CACEMIRO; JUÇARA GASTALDI COMINAL; RAQUEL TOGNON; NATALIA DE SOUZA NUNES; BELINDA PINTO SIMÕES; LORENA LÔBO DE FIGUEIREDO-PONTES; LUIZ FERNANDO BAZZO CATTO; FABÍOLA TRAINA; ELIZABETH XISTO SOUTO; FABIANA ALBANI ZAMBUZI; FABIANI GAI FRANTZ; FABÍOLA ATTIÉ DE CASTRO. Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms as disorders marked by cytokine modulation. Hematology, Transfusion and Cell Therapy, v. 40, n. 2, p. -, Jun. 2018.
FERREIRA, ALINE F.; CALIN, GEORGE A.; PICANCO-CASTRO, VIRGINIA; KASHIMA, SIMONE; COVAS, DIMAS T.; DE CASTRO, FABIOLA A. Hematopoietic stem cells from induced pluripotent stem cells - considering the role of microRNA as a cell differentiation regulator. Journal of Cell Science, v. 131, n. 4 FEB 2018. Citações Web of Science: 6.
PEREIRA, WELBERT O.; DE CARVALHO, DANIEL D.; ZENTENO, MARIA EMILIA; RIBEIRO, BEATRIZ F.; JACYSYN, JACQUELINE F.; SARDINHA, LUIZ R.; ZANICHELLI, MARIA A.; HAMERSCHLAK, NELSON; JONES, GARETH E.; PAGNANO, KATIA B.; CASTRO, FABIOLA A.; CALLE, YOLANDA; AMARANTE-MENDES, GUSTAVO P. BCR-ABL1-induced downregulation of WASP in chronic myeloid leukemia involves epigenetic modification and contributes to malignancy. CELL DEATH & DISEASE, v. 8, OCT 2017. Citações Web of Science: 4.

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