Modulação epigenética da maquinaria apoptótica em células Bcr-Abl positivas pelas toxinas BmooLAAO-I e MjTX-I

• Processo: 15/25637-7
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2016
• Vigência (Término): 30 de setembro de 2018
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise Toxicológica
• Pesquisador responsável: Suely Vilela
• Beneficiário: Sandra Mara Burin de Menezes
• Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 11/23236-4 - Toxinas animais nativas e recombinantes: análise funcional, estrutural e molecular, AP.TEM
• Assunto(s): Clonagem Epigênese genética Apoptose Toxicologia Expressão gênica Hemostasia Venenos de origem animal

Resumo

A leucemia mielóide crônica (LMC) é uma neoplasia mieloproliferativa caracterizada citogeneticamente pela presença do cromossomo Philadelfia (Ph) e molecularmente pelo aparecimento do neogene BCR-ABL1 que codifica a oncoproteína Bcr-Abl, com atividade tirosina-quinase (TK) constitutiva. A expressão de Bcr-Abl promove mieloproliferação, menor adesão da célula hematopoética ao estroma medular e resistência à apoptose por meio da transformação da célula hematopoética normal em leucêmica. O tratamento da LMC pode ser realizado por meio de diferentes modalidades terapêuticas, destacando-se o mesilato de imatinibe (MI), inibidor da tirosina-quinase Bcr-Abl. Apesar do MI ser eficiente, pacientes em fases avançadas da doença e alguns na fase crônica apresentam resistência a essa terapia, principalmente pela presença de mutações no sítio catalítico de Bcr-Abl, como a mutação T315I. Neste contexto, faz-se necessária a descrição de novas terapias mais eficientes para a LMC. O atual projeto tem como objetivo geral a investigação do efeito das toxinas L-aminoácido oxidase (LAAO) e fosfolipase A2 (PLA2) isoladas de Bothrops moojeni - BmooLAAO-I e MjTX-I (miotoxina PLA2-Lys49) respectivamente - no perfil de metilação dos genes reguladores da apoptose e na expressão de microRNAs (miRNAs) que possuam como alvo genes que regulam a apoptose. Além disso, serão avaliadas a expressão simultânea de proteínas envolvidas na apoptose e algumas vias de sinalização celular como STAT-5, MAPK/ERK e PI3K/AKT/mTOR. Estudos demonstram que as LAAOs e PLA2s isoladas de serpentes podem induzir diversos efeitos de interesse terapêutico como antimicrobiano, antiparasitário, antiviral e indutor de apoptose celular. O estudo será realizado em células mononucleares (MNC) de pacientes com LMC e nas linhagens celulares HL-60 e Bcr-Abl positivas resistentes e sensíveis ao MI (HL-60.Bcr-Abl, K562-S e K562-R). Os dados obtidos durante o desenvolvimento desse projeto poderão contribuir para a descrição de novas substâncias destinadas ao tratamento da LMC e de substâncias com potencial modulador epigenético e proteico. (AU)

Publicações científicas

(6)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SANDRA MARA BURIN; MAIRA DA COSTA CACEMIRO; JUÇARA GASTALDI COMINAL; RONE APARECIDO DE GRANDIS; ANA RITA THOMAZELA MACHADO; FLAVIA SACILOTTO DONAIRES; ADELIA CRISTINA OLIVEIRA CINTRA; LUCIANA AMBROSIO; LUSÂNIA MARIA GREGGI ANTUNES; SUELY VILELA SAMPAIO; et al. Bothrops moojeni L-amino acid oxidase induces apoptosis and epigenetic modulation on Bcr-Abl+ cells. Journal of Venomous Animals and Toxins including Tropical Diseases, v. 26, 2020-12-14. (11/23236-4, 18/01756-5, 15/25637-7)

BURIN, SANDRA MARA; CACEMIRO, MAIRA COSTA; COMINAL, JUCARA GASTALDI; DE GRANDIS, RONE APARECIDO; THOMAZELA MACHADO, ANA RITA; DONAIRES, FLAVIA SACILOTTO; OLIVEIRA CINTRA, ADELIA CRISTINA; AMBROSIO, LUCIANA; GREGGI ANTUNES, LUSANIA MARIA; SAMPAIO, SUELY VILELA; et al. Bothrops moojeni L-amino acid oxidase induces apoptosis and epigenetic modulation on Bcr-Abl plus cells. Journal of Venomous Animals and Toxins including Tropical Diseases, v. 26, DEC 14 2020. (15/25637-7, 11/23236-4, 18/01756-5)

BURIN, SANDRA MARA; BERZOTI-COELHO, MARIA GABRIELA; COMINAL, JUCARA GASTALDI; AMBROSIO, LUCIANA; TORQUETI, MARIA REGINA; SAMPAIO, SUELY VILELA; DE CASTRO, FABIOLA ATTIE. The L-amino acid oxidase from Calloselasma rhodostoma snake venom modulates apoptomiRs expression in Bcr-Abl-positive cell lines. Toxicon, v. 120, p. 9-14, SEP 15 2016. (15/23555-3, 11/23236-4, 15/25637-7)

CARONE, SANTE E. I.; COSTA, TASSIA R.; BURIN, SANDRA M.; CINTRA, ADELIA C. O.; ZOCCAL, KARINA F.; BIANCHINI, FRANCINE J.; TUCCI, LUIZ F. F.; FRANCO, JOAO J.; TORQUETI, MARIA R.; FACCIOLI, LUCIA H.; et al. A new L-amino acid oxidase from Bothrops jararacussu snake venom: Isolation, partial characterization, and assessment of pro-apoptotic and antiprotozoal activities. International Journal of Biological Macromolecules, v. 103, p. 25-35, OCT 2017. (11/23236-4, 15/25637-7, 15/00740-0)

CACEMIRO, MAIRA DA COSTA; BERZOTI-COELHO, MARIA GABRIELA; COMINAL, JUCARA GASTALDI; BURIN, SANDRA MARA; DE CASTRO, FABIOLA ATTIE. Hippo pathway deregulation: implications in the pathogenesis of haematological malignancies. Journal of Clinical Pathology, v. 70, n. 1, p. 9-14, JAN 2017. (15/25637-7, 15/23555-3, 14/04234-9)

BURIN, SANDRA M.; MENALDO, DANILO L.; SAMPAIO, SUELY V.; FRANTZ, FABIANI G.; CASTRO, FABIOLA A.. An overview of the immune modulating effects of enzymatic toxins from snake venoms. International Journal of Biological Macromolecules, v. 109, p. 664-671, APR 2018. (11/23236-4, 15/25637-7)