Papel Antioxidante da Transidrogenase de Nucleotídeos de Nicotinamida (NNT) no Sistema Nervoso Central - Caracterização morfofuncional em camundongos controles e espontaneamente mutantes para o gene Nnt

• Processo: 15/22063-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2016
• Data de Término da vigência: 29 de fevereiro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Roger Frigério Castilho
• Beneficiário: Annelise Francisco
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Mitocôndrias Degeneração neural
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Camundongo C57BL | desbalanço redox | mitocôndria | Neurodegeneração | transidrogenase de nucleotídeos de nicotinamida | 6 | Metabolismo e Bioenergética

Resumo

A transidrogenase de nucleotídeos de nicotinamida (NNT) é uma proteína transmembrana localizada na membrana mitocondrial interna que catalisa a redução de NADP+ pelo NADH, com formação de NADPH e NAD+, acoplada à entrada de um próton proveniente do espaço intermembranas para a matriz mitocondrial. Trata-se de uma proteína de expressão ubíqua em mamíferos cuja função está relacionada à manutenção de mecanismos homeostáticos mitocondriais e celulares, como o metabolismo de espécies reativas de oxigênio pelos sistemas glutationa redutase/peroxidase e tioredoxina/peroxiredoxina. A deficiência de NNT se relaciona a alterações patológicas como deficiência familiar de glicocorticóides e mineralocorticóides em humanos e sua atividade também possui relevância no metabolismo e proliferação de células tumorais. Embora tenha havido avanço nas pesquisas acerca do papel da NNT no metabolismo celular, detalhes de sua fisiologia e sua influência em estados fisiopatológicos ainda precisam ser elucidados. Diante disso, o presente projeto tem como objetivo caracterizar a expressão e atividade de NNT em cérebro de camundongos, avaliar o papel da NNT na geração de espécies reativas de oxigênio por mitocôndrias de cérebro e, por fim, investigar a importância da NNT em um modelo experimental para a doença de Parkinson. Para tal, serão conduzimos estudos comparativos utilizando-se camundongos C57BL/6 que possuem uma mutação espontânea no gene da NNT (C57Unib.B6-NNT-/-), que resulta em ausência de expressão da proteína, e camundongos congênicos com expressão de NNT (C57Unib.B6-NNT+/+). Colônias destes camundongos já estão estabelecidas em nosso laboratório e constituem um modelo adequado para se estudar aspectos fisiopatológicos da NNT.

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FRANCISCO, ANNELISE; RONCHI, JULIANA A.; NAVARRO, CLAUDIA D. C.; FIGUEIRA, TIAGO R.; CASTILHO, ROGER F.. Nicotinamide nucleotide transhydrogenase is required for brain mitochondrial redox balance under hampered energy substrate metabolism and high-fat diet. Journal of Neurochemistry, v. 147, n. 5, p. 663-677, DEC 2018. (17/17728-8, 15/22063-0)

FRANCISCO, ANNELISE; ENGEL, DAIANE F.; FIGUEIRA, TIAGO R.; ROGERIO, FABIO; DE BEM, ANDREZA F.; CASTILHO, ROGER F.. Mitochondrial NAD(P)(+) Transhydrogenase is Unevenly Distributed in Different Brain Regions, and its Loss Causes Depressive-like Behavior and Motor Dysfunction in Mice. Neuroscience, v. 440, p. 210-229, AUG 1 2020. (17/17728-8, 15/22063-0, 18/01360-4, 20/05202-4)

RONCHI, JULIANA APARECIDA; FRANCISCO, ANNELISE; CORREA PASSOS, LUIZ AUGUSTO; FIGUEIRA, TIAGO REZENDE; CASTILHO, ROGER FRIGERIO. The Contribution of Nicotinamide Nucleotide Transhydrogenase to Peroxide Detoxification Is Dependent on the Respiratory State and Counterbalanced by Other Sources of NADPH in Liver Mitochondria. Journal of Biological Chemistry, v. 291, n. 38, p. 20173-20187, SEP 16 2016. (11/50400-0, 15/22063-0)

NAVARRO, CLAUDIA D. C.; FIGUEIRA, TIAGO R.; FRANCISCO, ANNELISE; DAL'BO, GENOEFA A.; RONCHI, JULIANA A.; ROVANI, JULIANA C.; ESCANHOELA, CECILIA A. F.; OLIVEIRA, HELENA C. F.; CASTILHO, ROGER F.; VERCESI, ANIBAL E.. Redox imbalance due to the loss of mitochondrial NAD(P)-transhydrogenase markedly aggravates high fat diet-induced fatty liver disease in mice. Free Radical Biology and Medicine, v. 113, p. 190-202, DEC 2017. (14/02819-0, 11/50400-0, 15/22063-0, 13/07607-8)

BICEGO, RAFAELA; FRANCISCO, ANNELISE; RUAS, JULIANA S.; SIQUEIRA-SANTOS, EDILENE S.; CASTILHO, ROGER F.. Undesirable effects of chemical inhibitors of NAD(P)(+) transhydrogenase on mitochondrial respiratory function. Archives of Biochemistry and Biophysics, v. 692, p. 12-pg., 2020-10-15. (17/17728-8, 20/05202-4, 15/22063-0)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

FRANCISCO, Annelise. Transidrogenase de nucleotídeos de nicotinamida (NNT) no sistema nervoso central: caracterização morfofuncional em camundongos controles e espontaneamente mutantes para o gene Nnt = Nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) in the central nervous system : morphofuncional characterization in control mice and mice carrying a spontaneous mutation in Nnt gene. 2020. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas Campinas, SP.