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Papel antioxidante da transidrogenase de nucleotídeos de nicotinamida (NNT) no sistema nervoso central - caracterização morfofuncional em camundongos controles e espontaneamente mutantes para o gene NNT

Processo: 15/22063-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2016
Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Roger Frigério Castilho
Beneficiário:Annelise Francisco
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Mitocôndrias   Degeneração neural

Resumo

A transidrogenase de nucleotídeos de nicotinamida (NNT) é uma proteína transmembrana localizada na membrana mitocondrial interna que catalisa a redução de NADP+ pelo NADH, com formação de NADPH e NAD+, acoplada à entrada de um próton proveniente do espaço intermembranas para a matriz mitocondrial. Trata-se de uma proteína de expressão ubíqua em mamíferos cuja função está relacionada à manutenção de mecanismos homeostáticos mitocondriais e celulares, como o metabolismo de espécies reativas de oxigênio pelos sistemas glutationa redutase/peroxidase e tioredoxina/peroxiredoxina. A deficiência de NNT se relaciona a alterações patológicas como deficiência familiar de glicocorticóides e mineralocorticóides em humanos e sua atividade também possui relevância no metabolismo e proliferação de células tumorais. Embora tenha havido avanço nas pesquisas acerca do papel da NNT no metabolismo celular, detalhes de sua fisiologia e sua influência em estados fisiopatológicos ainda precisam ser elucidados. Diante disso, o presente projeto tem como objetivo caracterizar a expressão e atividade de NNT em cérebro de camundongos, avaliar o papel da NNT na geração de espécies reativas de oxigênio por mitocôndrias de cérebro e, por fim, investigar a importância da NNT em um modelo experimental para a doença de Parkinson. Para tal, serão conduzimos estudos comparativos utilizando-se camundongos C57BL/6 que possuem uma mutação espontânea no gene da NNT (C57Unib.B6-NNT-/-), que resulta em ausência de expressão da proteína, e camundongos congênicos com expressão de NNT (C57Unib.B6-NNT+/+). Colônias destes camundongos já estão estabelecidas em nosso laboratório e constituem um modelo adequado para se estudar aspectos fisiopatológicos da NNT.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FRANCISCO, ANNELISE; RONCHI, JULIANA A.; NAVARRO, CLAUDIA D. C.; FIGUEIRA, TIAGO R.; CASTILHO, ROGER F. Nicotinamide nucleotide transhydrogenase is required for brain mitochondrial redox balance under hampered energy substrate metabolism and high-fat diet. Journal of Neurochemistry, v. 147, n. 5, p. 663-677, DEC 2018. Citações Web of Science: 0.
NAVARRO, CLAUDIA D. C.; FIGUEIRA, TIAGO R.; FRANCISCO, ANNELISE; DAL'BO, GENOEFA A.; RONCHI, JULIANA A.; ROVANI, JULIANA C.; ESCANHOELA, CECILIA A. F.; OLIVEIRA, HELENA C. F.; CASTILHO, ROGER F.; VERCESI, ANIBAL E. Redox imbalance due to the loss of mitochondrial NAD(P)-transhydrogenase markedly aggravates high fat diet-induced fatty liver disease in mice. Free Radical Biology and Medicine, v. 113, p. 190-202, DEC 2017. Citações Web of Science: 9.
RONCHI, JULIANA APARECIDA; FRANCISCO, ANNELISE; CORREA PASSOS, LUIZ AUGUSTO; FIGUEIRA, TIAGO REZENDE; CASTILHO, ROGER FRIGERIO. The Contribution of Nicotinamide Nucleotide Transhydrogenase to Peroxide Detoxification Is Dependent on the Respiratory State and Counterbalanced by Other Sources of NADPH in Liver Mitochondria. Journal of Biological Chemistry, v. 291, n. 38, p. 20173-20187, SEP 16 2016. Citações Web of Science: 24.

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