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Caracterização do sistema melatonérgico de gliomas humanos e sua implicação sobre o grau de agressividade e invasibilidade tumoral

Processo: 14/27287-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de março de 2016
Vigência (Término): 24 de agosto de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
Pesquisador responsável:Pedro Augusto Carlos Magno Fernandes
Beneficiário:Gabriela Sarti Kinker
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):17/24287-8 - O papel de elementos do microambiente tumoral na plasticidade e heterogeneidade de células malignas, BE.EP.DD
Assunto(s):Glioma   Invasividade neoplásica   Movimento celular   Proliferação celular   Mediadores da inflamação

Resumo

Gliomas, os tumores cerebrais primários mais frequentes em adultos, são classificados histologicamente em graus I-IV, sendo que os glioblastomas (grau IV) são altamente proliferativos e invasivos e estão associados a uma taxa média de sobrevivência de 15 meses. Estudos in vitro demonstraram que o tratamento com concentrações elevadas de melatonina, hormônio produzido circadianamente pela glândula pineal, reduz a migração e invasão celular de linhagens de glioma. Adicionalmente, em estudo preliminar, evidenciamos uma expressão reduzida do gene que codifica a última enzima da via de biossíntese de melatonina (acetilserotonina O-metiltransferase, ASMT) por glioblastomas, em comparação ao tecido cerebral não-neoplásico e aos gliomas de menor grau. Com base nesses dados, durante minha Iniciação Científica (IC), demonstramos que a habilidade das linhagens de glioma humano HOG, T98G e U87MG de produzir melatonina é inversamente proporcional ao grau de invasibilidade/agressividade tumoral; sendo que a linha-gem mais agressiva (U87MG) apresentou a maior expressão de citocromo P450 1B1 (CYP1B1), gene que codifica a principal enzima de fase I de metabolização de melatonina no sistema nervoso central. Dessa forma, no presente projeto avaliaremos a hipótese de que o sistema melatonérgico dos gliomas humanos está implicado na determinação do grau de invasibilida-de/agressividade tumoral. Para tanto: i) realizaremos a caracterização do sistema melatonérgico de linhagens de glioma humano com diferentes graus de invasibilidade/agressividade (iniciada em minha IC) e de biópsias de gliomas humanos; ii) avaliaremos a implicação da melatonina produzida pelos gliomas sobre diferentes aspectos do desenvolvimento e progressão tumoral. Trata-se de um estudo relevante pois, além de caracterizar alterações da fisiologia celular associadas a um fenótipo tumoral mais invasivo/agressivo, também poderá ser base para abordagens terapêuticas que considerem a utilização da melatonina e análogos como adjuvantes no tratamento de gliomas. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MARKUS, REGINA P.; FERNANDES, PEDRO A.; KINKER, GABRIELA S.; CRUZ-MACHADO, SANSERAY DA SILVEIRA; MARCOLA, MARINA. Immune-pineal axis - acute inflammatory responses coordinate melatonin synthesis by pinealocytes and phagocytes. British Journal of Pharmacology, v. 175, n. 16, SI, p. 3239-3250, AUG 2018. Citações Web of Science: 12.
MONTEIRO DE ASSIS, LEONARDO VINICIUS; KINKER, GABRIELA SARTI; MORAES, MARIA NATHALIA; MARKUS, REGINA P.; FERNANDES, PEDRO AUGUSTO; DE LAURO CASTRUCCI, ANA MARIA. Expression of the Circadian Clock Gene BMAL1 Positively Correlates With Antitumor Immunity and Patient Survival in Metastatic Melanoma. FRONTIERS IN ONCOLOGY, v. 8, JUN 12 2018. Citações Web of Science: 6.
KINKER, GABRIELA SARTI; THOMAS, ANDREW MALTEZ; CARVALHO, VINICIUS JARDIM; LIMA, FELIPE PRATA; FUJITA, ANDRE. Deletion and low expression of NFKBIA are associated with poor prognosis in lower-grade glioma patients. SCIENTIFIC REPORTS, v. 6, APR 7 2016. Citações Web of Science: 4.

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