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Identificação de proteínas envolvidas na montagem e ativação do inflamassoma de NLRC4 em resposta à Infecção por Leishmania (l) amazonensis

Processo: 15/24640-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2016
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Dario Simões Zamboni
Beneficiário:Alexandre Luiz Neves Silva
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/04684-4 - O inflamassoma na resposta contra patógenos intracelulares e os mecanismos microbianos relacionados à evasão, AP.TEM
Assunto(s):Leishmania mexicana   Imunidade inata   Inflamassomos

Resumo

Leishmaniose é uma doença infecto-parasitária causada por protozoários intracelulares do gênero Leishmania spp. O parasito infecta diversos fagócitos, incluindo os macrófagos, que são células do sistema imune inato capases de reconhecer e eliminar diferentes tipos de patógenos. Macrófagos expressam diferentes receptores de reconhecimento padrão (PRR), como Receptores Toll-like (TLRs) e Nod-like (NLRs). Esses PRRs reconhecem padrões moleculares associados à patógenos (PAMPs) e ativam vias de sinalização intracelulares que podem levar a morte celular, produção de citocinas e outros mediadores inflamatórios, que induzem um processo inflamatório e facilitam a eliminação de patógenos. Os NLRs compreendem uma das famílias de receptores citoplasmáticos que são capazes de reconhecer PAMPs. Dentre eles destacam-se os receptores NLRP1, NLRP3 e NLRC4 que participam da formação de plataformas multiproteicas denominadas inflamassomas. Essas plataformas são capazes de ativar caspase-1, resultando no processamento e secreção de IL-1a e IL-18, assim como morte celular por piroptose. Os inflamassomas compostos por NLRP3 e NLRP1 dependem da proteína adaptadora ASC para sua formação. Já o inflamassoma de NLRC4 parece exercer diferentes funções, nas quais a adaptadora ASC pode ou não estar envolvida. Vale ressaltar que enquanto diversas publicações ressaltam a importância dos TLRs na susceptibilidade e no controle da infecção por Leishmania, o papel dos NLRs no reconhecimento e controle deste parasito ainda é obscuro. Trabalhos recentemente publicados pelo nosso laboratório sugerem uma participação importante do inflamassoma de NLRP3/ASC para o controle da infecção por Leishmania em camundongos (Lima-Junior, 2013). Adicionalmente, novos achados (realizados durante o doutoramento do candidato a essa bolsa) indicam que o inflamassoma de NLRC4 é ativado em resposta à infecção por L. amazonensis. Além disso, o inflamassoma de NLRC4 parece atuar na ativação do inflamassoma de NLRP3, favorecendo a formação de poros nas membranas e o efluxo de potássio (manuscrito em preparação para submissão). Diante disso, o objetivo desse projeto de pesquisa é identificar moléculas envolvidas na ativação do inflamassoma de NLRC4 em resposta à infecção por L. amazonensis.

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