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Indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) na biologia de tumores associados aos papilomavírus humano (HPV): efeitos neoadjuvantes na imunoterapia tumoral

Processo: 16/00708-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência (Início): 01 de março de 2016
Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:Ana Carolina Ramos Moreno
Beneficiário:Ana Carolina Ramos Moreno
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/16505-0 - Indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) na biologia de tumores associados aos papilomavírus humano (HPV): efeitos neoadjuvantes na imunoterapia tumoral, AP.JP
Assunto(s):Melatonina   Infecções por Papillomavirus

Resumo

Nos últimos doze anos, evidências sólidas mostraram que a enzima indoleamina 2,3 dioxigenase-1 (IDO) é um importante mediador da evasão tumoral à resposta imunológica. Embora seja notável a semelhança entre os mecanismos de regulação de IDO e a assinatura molecular associada ao câncer cervical e outros tipos de tumores induzidos pelo papilomavírus humano (HPV), o papel ativo de IDO nestes tumores ainda não foi estudado. O objetivo deste projeto será estudar dois aspectos importantes que podem suportar o sucesso de uma estratégia terapêutica antitumoral. Na primeira fase, avaliaremos os mecanismos moleculares coligados a IDO e ao padrão de reatividade imunológica em tumores associados ao HPV. Para este fim, avaliaremos parâmetros celulares e moleculares em diferentes modelos experimentais in vitro, in vivo e em amostras de biópsias humanas. Como um diferencial, camundongos nocauteados em IDO, receptor hidrocarboneto aril (AHR) e IL-6 serão utilizados para uma avaliação mais robusta do papel de IDO neste modelo tumoral. Uma vez estabelecidos os parâmetros acima, na segunda fase, a pesquisa visará desenvolver uma abordagem terapêutica neoadjuvante baseada no consórcio de um inibidor de IDO (1-metil-triptofano) e um anti-oxidante (melatonina), com uma formulação vacinal antitumoral específica para tumores induzidos por HPV. Avaliaremos o fenótipo e a função das células T CD8+ específicas, além de outros parâmetros celulares, a fim de determinar a relevância destes eventos na ativação de imunidade protetora obtida pela combinação dos inibidores de IDO e vacinas com atividade antitumoral. Este projeto possui características inovadoras, com impacto na tradução da ciência básica em intervenções clínicas, e abre espaço para a nucleação de uma nova linha de pesquisa na Universidade de São Paulo.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SILVA, JAMILE R.; SALES, NATIELY S.; SILVA, MARIANGELA O.; APS, LUANA R. M. M.; MORENO, ANA C. R.; RODRIGUES, ELAINE G.; FERREIRA, LUIS C. S.; DINIZ, MARIANA O. Expression of a soluble IL-10 receptor enhances the therapeutic effects of a papillomavirus-associated antitumor vaccine in a murine model. CANCER IMMUNOLOGY IMMUNOTHERAPY, v. 68, n. 5, p. 753-763, MAY 2019. Citações Web of Science: 0.
MORENO, ANA C. R.; PORCHIA, BRUNA F. M. M.; PAGNI, ROBERTA L.; SOUZA, PATRICIA DA CRUZ; PEGORARO, RAFAEL; RODRIGUES, KARINE B.; BARROS, TACITA B.; DE MELO MORAES APS, LUANA R.; DE ARAUJO, ELISEU F.; CALICH, VERA L. G.; DE SOUZA FERREIRA, LUIS C. The Combined Use of Melatonin and an Indoleamine 2,3-Dioxygenase-1 Inhibitor Enhances Vaccine-Induced Protective Cellular Immunity to HPV16-Associated Tumors. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 9, AUG 22 2018. Citações Web of Science: 0.
PORCHIA, BRUNA F. M. M.; MORENO, ANA CAROLINA R.; RAMOS, RODRIGO N.; DINIZ, MARIANA O.; DE ANDRADE, LAIS HELENA T. M.; ROSA, DANIELA S.; BARBUTO, JOSE ALEXANDRE M.; BOSCARDIN, SILVIA B.; FERREIRA, LUIS CARLOS S. Herpes Simplex Virus Glycoprotein D Targets a Specific Dendritic Cell Subset and Improves the Performance of Vaccines to Human Papillomavirus-Associated Tumors. MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, v. 16, n. 9, p. 1922-1933, SEP 1 2017. Citações Web of Science: 2.

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