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Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína

Processo: 16/01375-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de março de 2016
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Pesquisador responsável:Antonio Carlos Bender Burtoloso
Beneficiário:Larissa Regina Diniz
Instituição-sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/18009-4 - Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, AP.TEM
Assunto(s):Química médica   Doença de Chagas   Cruzaína   Inibidores enzimáticos   Tripanossomicidas   Desenvolvimento de fármacos

Resumo

A cruzaína, principal cisteíno protease do Trypanosoma cruzi, é uma enzima essencial para o ciclo de vida do parasito e tem sido usada como um alvo viável para a busca de inibidores enzimáticos candidatos a fármacos. O composto peptideomimético K11777 inibe a cruzaína em concentração nanomolar e atua por um mecanismo de inibição irreversível. Análogos ou derivados do K11777 geralmente contêm grupos funcionais eletrofílicos conhecidos como "warheads" que podem ligar-se covalentemente ao sítio ativo da cruzaína via ataque nucleofílico promovido pela cisteína catalítica. Estudos prévios realizados no NEQUIMED encontraram uma série de inibidores dipeptidil-nitrilas similares a catepsina K (que tem sido usada como alvo na indústria farmacêutica) com atividade contra a cruzaína em concentrações de baixo-micromolar até sub-micromolar, sendo o composto mais potente o Neq409 (Figura 1) que inibiu a enzima com um IC50 igual 1,89 ± 0,11 µM (pIC50 = 5,7). O Neq409 é mais potente que o fármaco benzonidazol (BZ) que foi usado como controle (pIC50 = 4,6) e apresenta citotoxicidade em baço de camundongos > 500 µM (valor comparável ao do BZ que é > 500 µM). As dipeptidil-nitrilas estudadas apresentam características de compostos matrizes que podem ser optimizadas para candidatos a fármacos: T. cruzi pIC50 > 5 (pIC50Neq409 = 5,6) com SI > 10 (razão SI = IC50(cito)/IC50(T. cruzi) = 185, BZ = 20,6); PFI < 8 (PFINeq409 = 3,7); #anéis Ar < 5 e MW < 500 Da. Este trabalho visa encontrar novos candidatos a fármacos potencialmente inibidores da enzima cruzaína. (AU)