| Processo: | 15/19990-6 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado |
| Vigência (Início): | 01 de março de 2016 |
| Vigência (Término): | 30 de junho de 2018 |
| Área do conhecimento: | Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica |
| Pesquisador responsável: | Diogo Meyer |
| Beneficiário: | Jônatas Eduardo da Silva César |
| Instituição Sede: | Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil |
| Bolsa(s) vinculada(s): | 18/05500-5 - Carga genética e eficácia de seleção em populações miscigenadas, BE.EP.PD |
| Assunto(s): | Genética populacional Carga genética Biologia computacional Genômica |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | bioinformática | Carga genética | Genética de populações | Genômica | Hla | Variantes raras | Genética de Populações |
Resumo Estudos genômicos com milhares de indivíduos e milhões de marcadores são cada vez mais comuns e estão mudando profundamente o entendimento da diversidade genética humana. Temas sob intensa investigação incluem a compreensão detalhada da historia demográfica de nossa espécie (Quão intensa foi a expansão populacional? Há quanto tempo os continentes foram colonizados?) e sobre as forças seletivas que atuam (Quais genes são selecionados? Quão comuns são as variantes deletérias?). Enquanto estudos do genoma como um todo ("genome-wide") proporcionam explicações gerais sobre a variação genética humana e forças evolutivas, eles não permitem detalhar regimes seletivos que atuam sobre genes específicos. A análise de genes individuais fornece informações importantes sobre processos evolutivos, incluindo o tempo em que ocorreu a seleção, sua intensidade, a forma como seleção e deriva interagem, e o efeito de variantes deletérias (i.e., intensidade da carga genética) sobre variação a fenotípica. Propomos o estudo do genes de Antígenos Leucocitários Humanos (HLA) em larga escala, usando dados de dois bancos públicos de Sequenciamento de Nova Geração (NGS), num total de 7.604 indivíduos. Os genes de HLA codificam proteínas de importância central para o sistema imune, estando envolvidas na resposta a infecções. Sob uma perspetiva evolutiva, os genes de HLA são um exemplo clássico de seleção balanceadora resultante da interação hospedeiro-patógeno. O elevado polimorfismo dos genes HLA gera sérios desafios para a acurácia e aplicabilidade de ferramentas de bioinformática usadas em análises de genoma inteiro. Etapas como o mapeamento e descobrimento de variantes, que funcionam bem para regiões pouco polimórficas, apresentam altas taxas de erro quando aplicadas aos genes HLA. Por essa razão são necessárias ferramentas capazes de quantificar com acurácia a varição desses genes altamente polimórficos.Neste projeto desenvolveremos ferramentas analíticas que fornecerão informações confiáveis sobre o polimorfismo do HLA para grandes banco de dados de NGS. Com essa informação, estudaremos as seguintes questões relativas à interação entre deriva genética e seleção natural nos genes HLA. (1) Qual é a variabilidade dos sítios segregantes comuns e raros dos genes de HLA e como eles estão distribuídos entre as populações em um nível mundial? Testaremos a hipótese de que populações humanos carregam um grande reservatório de variantes raras nos genes HLA, constituindo um recurso para futuras respostas à seleção. (2) Como seleção balanceadora nos loci HLA afeta a variação e carga genética em sítios ligados? Iremos testar se sítios próximos a genes HLA carregam variantes deletérias em frequências maiores do que esperada como consequência do fenômeno de carona genética. (3) Como variação genética e fenotípica (por exemplo, níveis de expressão) estão relacionados? Testaremos a hipótese de que níveis de expressão determinam a exposição da variação à seleção. Isso será feito comparado a variação e o grau de carga genética (isto é, o acúmulo de mutações deletérias) em haplótipos de genes HLA alocados a grupos de alta ou baixa expressão. Nossa investigação requer a extensão do hlaTX, uma ferramente bioinformática que a partir de dados de RNAseq infere o genótipo e estima a expressão para genes HLA. O hlaTX foi desenvolvido pelo nosso grupo e agora será adaptado para a análise de dados exômicos e otimizado para ser operacional para grandes amostras. As análises populacionais, baseadas em dados empíricos, serão comparadas a resultados de simulações envolvendo cenários realistas para a história demográfica, intensidade de seleção e padrões de recombinação. Essas simulações permitirão testar hipóteses sobre como os processos de seleção e deriva explicam a variação observada nos dados reais. (AU) | |
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