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Estudo da via Hippo em meduloblastoma: inibição de YAP e sua relação com células-tronco tumorais

Processo: 15/26419-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de abril de 2016
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biologia Geral
Pesquisador responsável:Oswaldo Keith Okamoto
Beneficiário:Lucas Carvalho Price
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Meduloblastoma   Células-tronco neoplásicas

Resumo

A via Hippo é uma via de sinalização celular que está recebendo cada vez mais atenção devido à trabalhos relacionando sua função com a regulação do tamanho dos órgãos e também ao desenvolvimento de diversos tipos de tumores. Ela é composta por uma cascata de fosforilações proteicas que culmina na inibição de dois fatores de transcrição, o YAP e o TAZ, que regulam a expressão de genes associados com proliferação e sobrevivência celular. Uma desregulação dessa via pode resultar no aumento da atividade de YAP e TAZ, causando um crescimento exagerado do órgão afetado que, se mantido, pode iniciar a formação de tumores. Além disso, existem evidências de uma maior expressão desses co-fatores em células-tronco normais e tumorais, relacionando a atividade dessas proteinas com o estado indiferenciado. No presente projeto, pretende-se estudar o possível envolvimento da proteina YAP no desenvolvimento de meduloblastoma, um tumor maligno embrionário do sistema nervoso central pouco estudado do ponto de vista de desregulação da via hippo, mas que é conhecido por apresentar células-tronco cancerosas em sua composição. Primeiramente, será avaliado o uso da verteporfina - uma molécula descrita por inibir a atividade de YAP em diferentes tipos celulares - na inibição de YAP em linhagens celulares distintas de meduloblastoma humano. O efeito da inibição será verificado pela expressão de genes alvo de YAP. Em seguida, será avaliado o efeito do tratamento com verteporfina sobre a auto-renovação de células-tronco de meduloblastoma por meio de ensaios de viabilidade e proliferação celular, capacidade de geração de neuroesferas (culturas enriquecidas em células-tronco tumorais) e expressão de marcadores de células-tronco tumorais. Esse estudo permitirá avaliar as consequências da inibição farmacológica de YAP sobre comportamento de células-tronco de meduloblastoma.

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