Desenvolvimento de pró-fármacos multifuncionais para terapia combinada contra carcinoma hepatocelular e HCV

• Processo: 15/23244-8
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de abril de 2016
• Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Eduardo Maffud Cilli
• Beneficiário: Paulo Ricardo da Silva Sanches
• Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara, SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/07600-3 - CIBFar - Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos, AP.CEPID
• Assunto(s): Desenvolvimento de fármacos Vírus da hepatite C Terapia combinada Descoberta de drogas Pró-fármacos Carcinoma hepatocelular

Resumo

O Carcinoma Hepatocelular (CHC) é a quinta neoplasia mais comum e a terceira causa de morte em todo o mundo. Álcool e infecções virais são as principais causas desta enfermidade. Cerca de 90% dos casos de CHC são atribuídas às infecções pelos vírus da Hepatite B e C. Ao contrário do HBV, ainda não há vacinas capazes de prevenir infecções pelo HCV. A maior parte dos agentes terapêuticos (antitumorais e antivirais) em uso é, em geral, não específica para células afetadas e para o vírus, causando efeitos colaterais. A combinação de drogas e o desenvolvimento de pró-fármacos tem se mostrado eficazes no tratamento de tumores e infecções, abrindo novas oportunidades para o desenvolvimento de compostos mais potentes e menos agressivos às células sadias. O objetivo deste trabalho é desenvolver pró-fármacos que sejam capazes de internalizar e liberar drogas com diferentes mecanismos de ação e alvos (antitumoral e antiviral), com a finalidade de desenvolver uma terapia combinada contra o Carcinoma Hepatocelular e HCV. Para isso, pretendemos combinar os antitumorais curcumina e o derivado indólico 3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopentaindole-2-carboxylic acid e o antiviral ribavirina em uma única estrutura (pró-fármacos) contendo o ligante galactose para promover maior especificidade as células tumorais. Sequências peptídicas contendo o sítio de clivagem da enzima lisossômica catepsina B e a da protease viral NS3/NS4A também serão utilizadas visando a liberação da droga. A síntese destes compostos será realizada por SPFS com purificação e caracterização por CLAE e LC-MS, respectivamente. Ensaios de estabilidade em soro, liberação das drogas, viabilidade celular por MTT, citometria de fluxo, ensaios de luciferase, western Blotting e quantificação de carga viral por PCR em tempo real fornecerão resultados que suportarão a relevância destas novas moléculas para intervenção na proliferação de células de hepatocarcinoma e da infecção pelo HCV.