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Avaliação do papel das plaquetas em doenças falciformes

Processo: 15/18369-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2016
Vigência (Término): 30 de setembro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Nicola Amanda Conran Zorzetto
Beneficiário:Hanan Chweih
Instituição-sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/00984-3 - Doenças dos glóbulos vermelhos: fisiopatologia e novas abordagens terapêuticas, AP.TEM
Assunto(s):Plaquetas sanguíneas   Anemia falciforme   Hematologia

Resumo

As hemoglobinopatias são doenças que resultam de mutações em genes que são responsáveis por codificar as cadeias de globina que compõem a hemoglobina (Hb). Dentre estas doenças, destaca-se na população brasileira a anemia falciforme (AF, quando há a mutação da HbS em homozigose), que é caracterizada por anemia hemolítica crônica, crises dolorosas de vaso-oclusão e lesões de órgãos-alvo. A AF está geralmente associada à um estado inflamatório crônico que exerce um papel fundamental na ativação das células endoteliais e sanguíneas, em especial dos leucócitos. Pacientes com AF apresentam contagens elevadas de leucócitos, os quais desempenham uma importante função na fisiopatologia da doença falciforme. Existem evidências que indicam a participação dos leucócitos desde o início até a propagação das crises vaso-oclusivas, pois estas células são relativamente grandes e rígidas, fazendo com que seu recrutamento para a microcirculação reduza o fluxo sanguíneo dos vasos. Além disso, plaquetas de indivíduos com AF circulam num estado ativado e apresentam propriedades inflamatórias, pois liberam altos níveis de potentes mediadores inflamatórios, incluindo as citocinas LIGHT e CD40L. O papel das plaquetas na AF e no processo vaso-oclusivo é pouco conhecido, apesar de sabermos que há ativação das plaquetas na AF e de um importante cross talk entre o estado de "hipercoaguabilidade" e o estado inflamatório na doença. Achados prévios indicam que as plaquetas possam ter um papel na "propagação" do processo vaso-oclusivo, entretanto ainda é necessário estabelecer o papel da plaqueta no processo vaso-oclusivo e mesmo no estado inflamatório, afim de estimular abordagens para minimizar a ativação das plaquetas na AF e elucidar a sua contribuição para a fisiopatologia da doença. Sendo assim, este projeto tem como objetivos (i) investigar o papel das plaquetas no processo vaso-oclusivo utilizando um modelo animal de AF (camundongos) e a técnica de microscopia intravital, (ii) analisarse o tratamento dos camundongos com AF com uma droga inibidora de agregação plaquetária (Prasugrel®) altera os parâmetros associados à vaso-oclusão além de caracterizá-la e (iii) investigar o papel das plaquetas in vitro e as vias de sinalização envolvidas na formação de agregados heterocelulares de plaquetas com hemácias e/ou leucócitos, utilizando sangue proveniente de pacientes com AF através da citometria de fluxo com imagem AMNIS e avaliar as alterações nos agregados heterocelulares e leucócitos e plaquetas após tratamento in vitro com Prasugrel®.