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Estudo da alfa-sinucleína nas MAMs: o papel da mortalina e da transglutaminase 2 em condições estressantes induzidas pela alpha-sinucleína mutante

Processo: 16/05580-3
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2016
Vigência (Término): 30 de junho de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Soraya Soubhi Smaili
Beneficiário:Adolfo Garcia Erustes
Supervisor no Exterior: Mauro Piacentini
Instituição-sede: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Università degli Studi di Roma Tor Vergata, Itália  
Vinculado à bolsa:13/20976-2 - Desenvolvimento, caracterização e estudos da autofagia e apoptose em modelo celular de Doença de Parkinson, BP.DR
Assunto(s):Doença de Parkinson

Resumo

A principal característica patológica da Doença de Parkinson (DP) é a presença de agregados formados pela proteína alfa-sinucleína, chamados de Corpos de Lewy. Duas mutações no gene da alfa-sinucleína (SNCA) levam à formação de proteínas mutantes, a A30P e A53T, ambas relacionadas a casos de Doença de Parkinson familiar. De acordo com muitas evidências, a alfa-sinucleína se liga ao complexo I mitocondrial, promovendo a diminuição do ”qm, liberação de Ca2+ e de fatores pró-apoptóticos contidos no espaço inter-membranas das mitocôndrias. No entanto, trabalhos demonstram uma nova localização cellular da alfa-sinucleína em uma região denominada MAMs (mitochondria-associated ER membranes) que é um sub-domínio do retículo endoplasmático que interage com as mitocôndrias. Nas MAMs a ±-sinucleína pode interagir com muitas proteínas, receptores e canais de Ca2+, mortalina, TG2, IP3R3 e VDAC. O objetivo deste trabalho é caracterizar funcionalmente a interação entre estas proteínas e a alfa-sinucleína ou suas mutantes, por análises de western blot e imunoprecipitação, siRNA ou células knock-out. Outros aspectos relacionados com a sinalização e homeostase do Ca2+, assim como a dinâmica mitocondrial e a mitofagia também serão avaliadas usando métodos fluorescentes. O entendimento das interações da alfa-sinucleína com a TG2 e a mortalina e o seu papel na DP podem esclarecer os mecanismos pelos quais esta proteína promove disfunções celulares, que podem levar à morte neuronal na DP.