Estudo da alfa-sinucleína nas MAMs: o papel da mortalina e da transglutaminase 2 em condições estressantes induzidas pela alpha-sinucleína mutante.

• Processo: 16/05580-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de julho de 2016
• Vigência (Término): 30 de junho de 2017
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Soraya Soubhi Smaili
• Beneficiário: Adolfo Garcia Erustes
• Supervisor: Mauro Piacentini
• Instituição Sede: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Local de pesquisa: Università degli Studi di Roma Tor Vergata, Itália
• Vinculado à bolsa: 13/20976-2 - Desenvolvimento, caracterização e estudos da autofagia e apoptose em modelo celular de Doença de Parkinson, BP.DR
• Assunto(s): Doença de Parkinson
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: alpha-synuclein | autophagy | Calcium Signaling | MAMs | Mortalin | Transglutaminase 2 | Doença de Parkinson

Resumo

A principal característica patológica da Doença de Parkinson (DP) é a presença de agregados formados pela proteína alfa-sinucleína, chamados de Corpos de Lewy. Duas mutações no gene da alfa-sinucleína (SNCA) levam à formação de proteínas mutantes, a A30P e A53T, ambas relacionadas a casos de Doença de Parkinson familiar. De acordo com muitas evidências, a alfa-sinucleína se liga ao complexo I mitocondrial, promovendo a diminuição do ”qm, liberação de Ca2+ e de fatores pró-apoptóticos contidos no espaço inter-membranas das mitocôndrias. No entanto, trabalhos demonstram uma nova localização cellular da alfa-sinucleína em uma região denominada MAMs (mitochondria-associated ER membranes) que é um sub-domínio do retículo endoplasmático que interage com as mitocôndrias. Nas MAMs a ±-sinucleína pode interagir com muitas proteínas, receptores e canais de Ca2+, mortalina, TG2, IP3R3 e VDAC. O objetivo deste trabalho é caracterizar funcionalmente a interação entre estas proteínas e a alfa-sinucleína ou suas mutantes, por análises de western blot e imunoprecipitação, siRNA ou células knock-out. Outros aspectos relacionados com a sinalização e homeostase do Ca2+, assim como a dinâmica mitocondrial e a mitofagia também serão avaliadas usando métodos fluorescentes. O entendimento das interações da alfa-sinucleína com a TG2 e a mortalina e o seu papel na DP podem esclarecer os mecanismos pelos quais esta proteína promove disfunções celulares, que podem levar à morte neuronal na DP.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ERUSTES, ADOLFO GARCIA; D'ELETTO, MANUELA; GUARACHE, GABRIEL CICOLIN; URESHINO, RODRIGO PORTES; BINCOLETTO, CLAUDIA; DA SILVA PEREIRA, GUSTAVO JOSE; PIACENTINI, MAURO; SMAILI, SORAYA SOUBHI. Overexpression of alpha-synuclein inhibits mitochondrial Ca2+ trafficking between the endoplasmic reticulum and mitochondria through MAMs by altering the GRP75-IP3R interaction. Journal of Neuroscience Research, v. 99, n. 11, SEP 2021. (19/02821-8, 16/05580-3, 17/10863-7, 13/20073-2, 19/14722-4, 16/20796-2)