Papel do receptor B2 de cininas na patogênese e progressão da doença de Alzheimer família experimental: da neurogênese e resposta imune à cognição

• Processo: 15/19478-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de junho de 2016
• Vigência (Término): 18 de dezembro de 2019
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica
• Pesquisador responsável: Alexander Henning Ulrich
• Beneficiário: Micheli Mainardi Pillat
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/07366-4 - Receptores de purinas e cininas como alvos de estudo e intervenção terapêutica em doenças neurológicas, AP.TEM
• Assunto(s): Células-tronco Neurociências Neurogênese Doença de Alzheimer Bradicinina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bradicinina | Células-tronco | Doença de Alzheimer | neurogênese | Neuroinflamação | Neurociências

Resumo

A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neuroinflamatória degenerativa progressiva, que afeta mais de 35 milhões de pessoas em todo o mundo e ainda permanece sem tratamento capaz de paralisar a sua progressão ou impedir que a mesma se instaure. Sabe-se que a neurogênese anormal e neuroinflamação são processos inerentes da patogênese da DA e, portanto, sinais que promovam tais processos podem corroborar ou atuar como gatilhos para a instauração da patologia. Nesse sentido, descobertas recentes mostram que o sistema de cininas é estimulado pelo peptídeo patológico beta-amiloide (bet-A) e está excessivamente ativado em pacientes com a DA. Os efeitos desse sistema são mediados, principalmente, pela bradicinina (BK) e seu receptor B2 de cininas (RB2) e compreendem a ação direta sobre células-tronco neurais induzindo a neurogênese, crescimento de neurítos, permeabilização da barreira hematoencefálica, síntese de IL12 (resultando na polarização de linfócitos para o perfil Th1) e a potente mediação da inflamação, que, por sua vez, também pode afetar a neurogênese. Entretanto, o papel da sinalização BK/B2R nos processos inerentes da patogênese (neurogênese e inflamação) e na progressão da DA ainda são desconhecidos. O presente projeto propõe elucidar tal papel, utilizando camundongos duplo transgênicos como modelo da DA familiar, expressando ou não o B2R (APPswe/PS1dE9+/- e APPswe/PS1dE9+/-B2R-/-, respectivamente). Para identificar possíveis mecanismos a jusantes de BK mediados pela resposta imune inflamatória e celular, também serão utilizados camundongos APPswe/PSldE9 tratados com minociclina e knockout para IL-12, respectivamente. Metade destes animais será tratada com agonista estável do B2R (lysyl-BK). Primeiramente, nestes grupos de estudo, a diferenciação neuronal será avaliada, incluindo a proliferação e neurogênese de células-tronco neurais (neural stem cells; NSCs), bem como a sobrevivência e complexidade dendrítica dos neurônios jovens no giro denteado do hipocampo de camundongos com 2 meses de vida. As NSCs destes animais também serão diferenciadas e tratadas in vitro para evidenciar ou excluir a influência do nicho inflamatório. Paralelamente, parâmetros da resposta imune inflamatória e celular no hipocampo também serão avaliados, a saber, níveis das principais citocinas pró-inflamatórias, frequência de micróglias ativadas e linfócitos T. Por fim, será quantificada, em âmbito molecular e comportamental, a influência da sinalização BK/B2R e seus possíveis mecanismos a jusante na patogênese e progressão de DA em modelo experimental, pela concentração de beta-A e défices cognitivos. (AU)

Publicações científicas

(11)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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