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Papel do receptor B2 de cininas na patogênese e progressão da doença de Alzheimer família experimental: da neurogênese e resposta imune à cognição

Processo: 15/19478-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2016
Vigência (Término): 31 de maio de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica
Pesquisador responsável:Alexander Henning Ulrich
Beneficiário:Micheli Mainardi Pillat
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/07366-4 - Receptores de purinas e cininas como alvos de estudo e intervenção terapêutica em doenças neurológicas, AP.TEM
Assunto(s):Células-tronco   Neurociências   Neurogênese   Doença de Alzheimer   Bradicinina

Resumo

A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neuroinflamatória degenerativa progressiva, que afeta mais de 35 milhões de pessoas em todo o mundo e ainda permanece sem tratamento capaz de paralisar a sua progressão ou impedir que a mesma se instaure. Sabe-se que a neurogênese anormal e neuroinflamação são processos inerentes da patogênese da DA e, portanto, sinais que promovam tais processos podem corroborar ou atuar como gatilhos para a instauração da patologia. Nesse sentido, descobertas recentes mostram que o sistema de cininas é estimulado pelo peptídeo patológico beta-amiloide (bet-A) e está excessivamente ativado em pacientes com a DA. Os efeitos desse sistema são mediados, principalmente, pela bradicinina (BK) e seu receptor B2 de cininas (RB2) e compreendem a ação direta sobre células-tronco neurais induzindo a neurogênese, crescimento de neurítos, permeabilização da barreira hematoencefálica, síntese de IL12 (resultando na polarização de linfócitos para o perfil Th1) e a potente mediação da inflamação, que, por sua vez, também pode afetar a neurogênese. Entretanto, o papel da sinalização BK/B2R nos processos inerentes da patogênese (neurogênese e inflamação) e na progressão da DA ainda são desconhecidos. O presente projeto propõe elucidar tal papel, utilizando camundongos duplo transgênicos como modelo da DA familiar, expressando ou não o B2R (APPswe/PS1dE9+/- e APPswe/PS1dE9+/-B2R-/-, respectivamente). Para identificar possíveis mecanismos a jusantes de BK mediados pela resposta imune inflamatória e celular, também serão utilizados camundongos APPswe/PSldE9 tratados com minociclina e knockout para IL-12, respectivamente. Metade destes animais será tratada com agonista estável do B2R (lysyl-BK). Primeiramente, nestes grupos de estudo, a diferenciação neuronal será avaliada, incluindo a proliferação e neurogênese de células-tronco neurais (neural stem cells; NSCs), bem como a sobrevivência e complexidade dendrítica dos neurônios jovens no giro denteado do hipocampo de camundongos com 2 meses de vida. As NSCs destes animais também serão diferenciadas e tratadas in vitro para evidenciar ou excluir a influência do nicho inflamatório. Paralelamente, parâmetros da resposta imune inflamatória e celular no hipocampo também serão avaliados, a saber, níveis das principais citocinas pró-inflamatórias, frequência de micróglias ativadas e linfócitos T. Por fim, será quantificada, em âmbito molecular e comportamental, a influência da sinalização BK/B2R e seus possíveis mecanismos a jusante na patogênese e progressão de DA em modelo experimental, pela concentração de beta-A e défices cognitivos. (AU)

Publicações científicas (10)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
REICHERT, KARINE P.; SCHETINGER, MARIA ROSA C.; PILLAT, MICHELI M.; BOTTARI, NATHIELI B.; PALMA, TAIS V.; GUTIERRES, JESSIE M.; ULRICH, HENNING; ANDRADE, CINTHIA M.; EXLEY, CHRISTOPHER; MORSCH, VERA M. M. Aluminum affects neural phenotype determination of embryonic neural progenitor cells. ARCHIVES OF TOXICOLOGY, v. 93, n. 9, p. 2515-2524, SEP 2019. Citações Web of Science: 1.
BOTTARI, NATHIELI B.; SCHETINGER, MARIA ROSA C.; PILLAT, MICHELI M.; PALMA, THAIS V.; ULRICH, HENNING; ALVES, MARIANA S.; MORSCH, VERA M.; MELAZZO, CINTHIA; DE BARROS, LUIZ DANIEL; GARCIA, JOAO LUIS; DA SILVA, ALEKSANDRO SCHAFER. Resveratrol as a Therapy to Restore Neurogliogenesis of Neural Progenitor Cells Infected by Toxoplasma gondii. Molecular Neurobiology, v. 56, n. 4, p. 2328-2338, APR 2019. Citações Web of Science: 3.
BOTTARI, NATHIELI B.; PILLAT, MICHELI M.; SCHETINGER, MARIA R. C.; REICHERT, KARINE P.; MACHADO, VANESSA; ASSMANN, CHARLES E.; ULRICH, HENNING; DUTRA, ANIELEN; MORSCH, VERA M.; VIDAL, TAIS; DA CRUZ, IVANA B. M.; MELAZZO, CINTHIA; DA SILVA, ALEKSANDRO SCHAFER. Resveratrol-mediated reversal of changes in purinergic signaling and immune response induced by Toxoplasma gondii infection of neural progenitor cells. PURINERGIC SIGNALLING, v. 15, n. 1, p. 77-84, MAR 2019. Citações Web of Science: 1.
PINTO FILHO, SAULO T. L.; PILLAT, MICHELI M.; ROSA, MATHEUS P.; DALMOLIN, FABIOLA; ULRICH, HENNING; PIPPI, NEY L. Expression patterns of mesenchymal stem cell-specific proteins in adipose tissue-derived cells: possible immunosuppressing agent in partial allograft for restoring the urinary bladder in rabbits. Pesquisa Veterinária Brasileira, v. 38, n. 12, p. 2183-2189, DEC 2018. Citações Web of Science: 0.
VIEIRA, JULIANO MARCHI; GUTIERRES, JESSIE MARTINS; CARVALHO, FABIANO BARBOSA; STEFANELLO, NAIARA; OLIVEIRA, LIZIELLE; CARDOSO, ANDREIA MACHADO; MORSCH, VERA MARIA; PILLAT, MICHELI MAINARDI; ULRICH, HENNING; FRESCURA DUARTE, MARTA MEDEIROS; CHITOLINA SCHETINGER, MARIA ROSA; SPANEVELLO, ROSELIA MARIA. Caffeine and high intensity exercise: Impact on purinergic and cholinergic signalling in lymphocytes and on cytokine levels. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 108, p. 1731-1738, DEC 2018. Citações Web of Science: 1.
FRANCA, RAQUELI TERESINHA; PILLAT, MICHELI MAINARDI; DA SILVA, CASSIA BAGOLIN; SCHAFER, ANDRESSA SALVADORI; DORNELLES, GUILHERME LOPES; COSTA, MARCIO MACHADO; CHAVES, RAFAEL OLIVEIRA; DE ANDRADE, CINTHIA MELAZZO; ERHARDT, MAGNOLIA MARTINS; ANTOZIAZZI, ALFREDO QUITES; ULRICH, HENNING; DA SILVA, ALEKSANDRO SCHAFER; DOS ANJOS LOPES, SONIA TEREZINHA. Surface immunoglobulins of erythrocytes and platelets in dogs naturally infected by Rangelia vitalii. Microbial Pathogenesis, v. 121, p. 245-251, AUG 2018. Citações Web of Science: 0.
FRUHAUF-PEREZ, PAMELLA K.; TEMP, FERNANDA R.; PILLAT, MICHELI M.; SIGNOR, CRISTIANE; WENDEL, ARITHANE LORENA; ULRICH, HENNING; MELLO, CARLOS F.; RUBIN, MARIBEL A. Spermine protects from LPS-induced memory deficit via BDNF and TrkB activation. NEUROBIOLOGY OF LEARNING AND MEMORY, v. 149, p. 135-143, MAR 2018. Citações Web of Science: 6.
CORREA-VELLOSO, JULIANA C.; GONCALVES, MARIA C. B.; NAALDIJK, YAHAIRA; OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; PILLAT, MICHELI M.; ULRICH, HENNING. Pathophysiology in the comorbidity of Bipolar Disorder and Alzheimer's Disease: pharmacological and stem cell approaches. PROGRESS IN NEURO-PSYCHOPHARMACOLOGY & BIOLOGICAL PSYCHIATRY, v. 80, n. A, p. 34-53, JAN 3 2018. Citações Web of Science: 9.
TEMP, FERNANDA ROSSATTO; MARAFIGA, JOSEANE RIGHES; MILANESI, LAURA HAUTRIVE; DUARTE, THIAGO; RAMBO, LEONARDO MAGNO; PILLAT, MICHELI MAINARDI; MELLO, CARLOS FERNANDO. Cyclooxygenase-2 inhibitors differentially attenuate pentylenetetrazolinduced seizures and increase of pro- and anti-inflammatory cytokine levels in the cerebral cortex and hippocampus of mice. European Journal of Pharmacology, v. 810, p. 15-25, SEP 5 2017. Citações Web of Science: 7.
SOBROZA, ANDERSON O.; PILLAT, MICHELI M.; DORNELES, GUILHERME L.; MACHADO, MARCIA S. N.; SILVA, CASSIA B.; PETRY, LETICIA; SCHAFER, ANDRESSA; FRANCA, RAQUELI T.; DE ANDRADE, CINTHIA M.; ANTONIAZZI, ALFREDO Q.; TONIN, ALEXANDRE A.; LOPES, SONIA T. A. Anti-erythrocyte IgG in hamsters with acute experimental infection by Leptospira interrogans serovar Canicola. Microbial Pathogenesis, v. 110, p. 450-456, SEP 2017. Citações Web of Science: 0.

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