Análise integrativa do epigenoma de gliomas com fenótipo metilador de ilhas CpG (G-CIMP) alto e baixo: caracterização e desenvolvimento

• Processo: 16/06488-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Vigência (Início): 01 de maio de 2016
• Vigência (Término): 31 de março de 2018
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Houtan Noushmehr
• Beneficiário: Thaís Sarraf Sabedot
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 15/07925-5 - Softwares de código aberto contendo ferramentas estatísticas para análise e integração de conjuntos de dados epigenômicos produzidos em alta escala, a fim de decifrar e entender redes reguladoras de câncer, AP.JP
• Bolsa(s) vinculada(s): 16/12329-5 - Alterações na metilação do DNA e acessibilidade da cromatina associadas a gliomas com fenótipo metilador de ilhas CpG (G-CIMP) alto e baixo, BE.EP.DD
• Assunto(s): Biologia computacional Expressão gênica Ilhas de CpG Metilação de DNA Histonas Glioma
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bioinformatics | DNA methylation | Epigenomics | gene expression | glioma | Histone modifications | Bioinformática

Resumo

Os gliomas, incluindo glioblastoma que é o tumor intracraniano mais letal, exibem um desenvolvimento muito complexo, que pode levar à resistência ao tratamento e recidiva. Esta heterogeneidade pode interferir no diagnóstico e, consequentemente, na abordagem terapêutica. Atualmente, os gliomas são classificados com base na histologia e então classificados em um grau que varia de I a IV, dependendo da malignidade do tumor. No entanto, as características histológicas são geralmente inferidas pela observação visual de uma amostra biológica extraída do tumor, o que pode causar discrepâncias de diagnóstico entre os patologistas. Este cenário vem mudando nos últimos anos, com atualizações constantes na caracterização molecular dos gliomas e o avanço de tecnologias que permitem a aplicação e execução destes resultados na clínica médica. O mais recente estudo sobre o panorama genômico e epigenômico dos gliomas identificou um subgrupo distinto de amostras com mutação nos genes IDH que possuem um prognóstico abaixo do esperado. Este subtipo (GCIMP-low) é caracterizado por uma perda de metilação do DNA, com base em dados de array (Illumina HumanMethylation27 e HumanMethylation450), quando comparado com outras amostras com mutação nos genes IDH, que também não possuem codeleção nos cromossomos 1p e 19q (GCIMP-high). A proposta deste trabalho consiste em analisar as mudanças em todo o epigenoma dos subtipos GCIMP-low e GCIMP-high a fim de identificar regiões candidatas que estão desreguladas, permitindo assim a compreensão de mecanismos de progressão entre amostras de glioma com mutação nos genes IDH. As amostras de glioma serão adquiridas e pré-processadas utilizando ferramentas desenvolvidas pelo nosso grupo, como o TCGAbiolinks (um pacote R/Bioconductor). Dados epigenômicos complementares, como elementos reguladores já descritos na literatura e amostras de ChIP-seq, provenientes de bases de dados externas (TCGA, ENCODE e Roadmap), gerados a partir de amostras de cérebro não tumoral e de tumores cerebrais, serão obtidos com o desenvolvimento de uma nova ferramenta chamada biOMICs+, que permitirá a integração de dados obtidos de diferentes fontes. As redes de regulação que propomos identificar neste projecto serão anotadas, com base nos perfis de metilação do DNA e expressão gênica de amostras de glioma, e caracterizadas para expandir o conhecimento da base molecular de tumores, especialmente gliomas, com o objetivo de entendermos os mecanismos relacionados com a iniciação e progressão dos cânceres cerebrais. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MALTA, TATHIANE M.; SOKOLOV, ARTEM; GENTLES, ANDREW J.; BURZYKOWSKI, TOMASZ; POISSON, LAILA; WEINSTEIN, JOHN N.; KAMINSKA, BOZENA; HUELSKEN, JOERG; OMBERG, LARSSON; GEVAERT, OLIVIER; et al. Machine Learning Identifies Stemness Features Associated with Oncogenic Dedifferentiation. Cell, v. 173, n. 2, p. 338+, APR 5 2018. (16/06488-3, 14/08321-3, 15/07925-5, 16/01975-3, 16/01389-7, 16/15485-8, 14/02245-3, 16/10436-9, 16/12329-5)

DE SOUZA, CAMILA FERREIRA; SABEDOT, THAIS S.; MALTA, TATHIANE M.; STETSON, LINDSAY; MOROZOVA, OLENA; SOKOLOV, ARTEM; LAIRD, PETER W.; WIZNEROWICZ, MACIEJ; IAVARONE, ANTONIO; SNYDER, JAMES; et al. A Distinct DNA Methylation Shift in a Subset of Glioma CpG Island Methylator Phenotypes during Tumor Recurrence. CELL REPORTS, v. 23, n. 2, p. 637-651, APR 10 2018. (14/03989-6, 16/15485-8, 16/06488-3, 14/08321-3, 16/12329-5, 16/01975-3, 14/02245-3, 15/07925-5)

MELISO, FABIANA M.; MICALI, DANILO; SILVA, CAMILA T.; SABEDOT, THAIS S.; COETZEE, SIMON G.; KOCH, ADRIAN; FAHLBUSCH, FABIAN B.; NOUSHMEHR, HOUTAN; SCHNEIDER-STOCK, REGINE; JASIULIONIS, MIRIAM G.. SIRT1 regulates Mxd1 during malignant melanoma progression. ONCOTARGET, v. 8, n. 70, p. 114540-114553, DEC 29 2017. (16/06488-3, 15/07925-5, 11/12306-1, 14/13663-0)

GARCIA-ROSA, SHEILA; TRIVELLA, DANIELA B. B.; MARQUES, VANESSA D.; SERAFIM, RODOLFO B.; PEREIRA, JOSE G. C.; LORENZI, JULIO C. C.; MOLFETTA, GREICE A.; CHRISTO, PAULO P.; OLIVAL, GUILHERME S.; MARCHITTO, VANIA B. T.; et al. A non-functional galanin receptor-2 in a multiple sclerosis patient. PHARMACOGENOMICS JOURNAL, v. 19, n. 1, p. 72-82, FEB 2019. (15/07925-5, 16/06488-3, 13/24293-7)

MALTA, TATHIANE M.; DE SOUZA, CAMILA F.; SABEDOT, THAIS S.; SILVA, TIAGO C.; MOSELLA, MARITZA S.; KALKANIS, STEVEN N.; SNYDER, JAMES; CASTRO, ANA VALERIA B.; NOUSHMEHR, HOUTAN. Glioma CpG island methylator phenotype (G-CIMP): biological and clinical implications. NEURO-ONCOLOGY, v. 20, n. 5, p. 608-620, MAY 2018. (16/06488-3, 16/15485-8, 14/08321-3, 16/12329-5, 16/10436-9, 15/07925-5, 16/01975-3, 14/02245-3, 16/01389-7, 16/11039-3)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

SABEDOT, Thaís Sarraf. Classificação molecular de gliomas difusos em adulto baseada em metilação do DNA revela subgrupos de tumores G-CIMP associados com aspectos clínicos distintos. 2018. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC) Ribeirão Preto.