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Papel do ômega-3 ou 6 na morte celular induzida por cininas na lesão por isquemia e reperfusão em fígados de ratos

Processo: 16/03049-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de maio de 2016
Vigência (Término): 04 de fevereiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Márcia Regina Nagaoka
Beneficiário:Gianlucca Nadas Damiani
Instituição-sede: Instituto de Saúde e Sociedade (ISS). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Baixada Santista. Santos , SP, Brasil
Assunto(s):Gastroenterologia   Isquemia   Fígado   Reperfusão   Apoptose   Necrose   Morte celular   Modelos animais   Técnicas histológicas   Western blotting

Resumo

Existem diversas situações que podem causar isquemia em um órgão, com falta ou diminuição do fluxo sanguíneo e do aporte de oxigênio e nutrientes. A lesão por isquemia e reperfusão (IRI) é o fenômeno de acentuação do dano celular em órgão isquêmico, depois do restabelecimento do fluxo. O conhecimento dos mecanismos deste dano é de grande interesse, já que participam da fisiopatologia de inúmeras situações clínicas, inclusive do transplante hepático, sendo que esta lesão pode dificultar ou impedir a adaptação do enxerto (10 a 30% dos casos) ou, na pior das possibilidades, causar disfunção imediata (até 5%). Verificamos que a IRI em fígados de rato é caracterizada por dois processos de morte celular, sendo um evento inicial de necrose das células endoteliais sinusoidais, seguida de uma fase tardia com apoptose dos hepatócitos. Trabalhos recentes relacionam a IRI com a suplementação com os ácidos graxos essenciais, representados por componentes das famílias ômega-3 (É-3) e ômega-6 (É-6), que são importantes para o crescimento e desenvolvimento do organismo, possuindo papel chave na prevenção de doenças coronárias, hipertensão, artrite, câncer e outras condições inflamatórias e auto-imunes. Uma possível relação entre esses dois fatores é a produção de eicosanoides por essas duas famílias, moléculas muito ativas durante a resposta inflamatória, evento-chave na IRI. Outro importante modulador do fígado, relacionado com a IRI é o sistema das cininas, representado principalmente pela bradicinina (BK). As ações biológicas e os efeitos farmacológicos da BK são mediados por dois receptores, um constitutivo (B2R) e outro induzido (B1R). O principal agonista do B1R é des-Arg9-BK (DABK) e, este receptor está ausente em tecidos normais, sendo que sua expressão pode ser induzida por estímulo inflamatório. Recentemente, estudos em nosso laboratório confirmaram a expressão do B1R após IRI hepática e, além disso, um antagonista desse receptor, a des-Arg9[Leu8]-BK diminuiu a morte celular por apoptose, aparentemente sem diminuir a atividade da caspase-3. Já o antagonista do B2R, HOE-140, foi capaz de diminuir a morte celular por necrose. O papel do sistema cinina na IRI hepática é pouco estudado e o objetivo deste projeto é estudar a morte celular induzida por cininas na isquemia e reperfusão de fígados de ratos previamente (8 semanas) alimentados com dieta rica em ômega-3 ou ômega-6. A morte celular será avaliada por análise histológica (azul de Tripan), ELISA, dosagem enzimática das caspases e Western Blot de outras proteínas relacionadas à apoptose (Bad, Bax e Bcl-2). Espera-se com este projeto entender melhor o processo da morte celular na IRI e com isso melhorar a qualidade do fígado a ser transplantado e consequente sobrevida do receptor.