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Propriedades biológicas e bioquímicas de variantes naturais de HPV-18

Processo: 15/26346-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2016
Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
Pesquisador responsável:Laura Cristina Sichero Vettorazzo
Beneficiário:Emily Montosa Nunes
Instituição-sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):18/14697-7 - Propriedades biológicas e bioquímicas das variantes naturais de HPV-18, BE.EP.DR
Assunto(s):Neoplasias   Variação genética

Resumo

A infecção por HPV-16 e HPV-18 está fortemente associada ao risco de desenvolvimento de neoplasias do colo do útero. Em todo o mundo, o HPV-16, é o tipo mais prevalente em carcinomas escamosos invasivos do colo do útero, seguido de HPV-18, enquanto que HPV-18 é mais prevalente em amostras de adenocarcinoma. A variabilidade nucleotídica intra-típica de HPV-18 tem sido estudada resultando em importantes achados no que concerne à filogenia e evolução do vírus e a história natural das infecções. Em um estudo epidemiológico sobre a história natural da infecção por HPV em mulheres conduzido no nosso meio, foi observado que as variantes E de HPV-18 estão mais associadas à persistência da infecção viral. Embora os estudos acerca da relevância clínica da variabilidade genética de HPV-18 são muito limitados, sugere-se que variantes As+AI e E de HPV-18 representem variantes com maior potencial oncogênico comparado com variantes Af. Ademais, foi observado que variantes Af de HPV-18 são exclusivamente detectadas entre as amostras de carcinoma escamoso invasivo do colo do útero, ao passo que variantes E e As+AI são mais prevalentes em adenocarcinoma e carcinoma adenoescamoso. No que concerne às diferenças biológicas entre as variantes de HPV-18, é fundamental ressaltar que os poucos estudos conduzidos até o momento exploraram exclusivamente a variabilidade da oncoproteína viral E6, e mais importante, nenhum dos estudos foi realizado em modelos de células hospedeiras naturais de HPV-18, que são queratinócitos humanos primários. Pelo exposto, este projeto tem por objetivo caracterizar de maneira abrangente a atividade diferencial das proteínas E6/E7 das variantes As+AI, E e Af de HPV-18 em queratinócitos humanos primários transduzidos com estas proteínas. Mais especificamente, objetiva-se analisar nestas células infectadas pelas diferentes variantes a capacidade de (1) induzir degradação de TP53; (2) inibir a diferenciação celular induzida por soro e cálcio; (3) imortalizar queratinócitos humanos por ensaios de formação de colônias após plaqueamento em baixa densidade e análise de atividade de telomerase; (4) induzir fenótipo EMT (transição epitélio-mesenquima); (5) inibir o ciclo celular após dano ao DNA; (6) crescer independentemente de adesão ao substrato; (7) migrar; (8) invadir através de matriz de colágeno; (9) ativar vias de sinalização celular induzidas por MAPK e AKT.