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Preparação e avaliação biológica de híbridos curcumina-cinamaldeído como inibidores da divisão celular bacteriana: Metoxichalconas (parte 2)

Processo: 16/08084-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de julho de 2016
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Pesquisador responsável:Luis Octávio Regasini
Beneficiário:Beatriz de Carvalho Marques
Instituição-sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Anti-infecciosos   Antibacterianos   Cinamaldeído   Curcumina

Resumo

A presente proposta visa dar continuidade ao projeto iniciado pela candidata, a qual usufruiu de bolsa de Iniciação Científica Fapesp (Processo 2014/18577-5). Os agentes anti-infecciosos são fármacos essenciais à manutenção da expectativa de vida. Inúmeras razões justificam a necessidade por novos agentes antibacterianos, incluindo as elevadas taxas de resistência bacteriana e alta mortalidade por doenças infecciosas. Dessa forma, esforços são prementes para desenvolver agentes antibacterianos inovadores. Recentemente, a literatura descreveu a atividade antibacteriana da curcumina e cinamaldeído. O interesse por esses produtos naturais está relacionado ao seu mecanismo de ação, o qual envolve a inibição da divisão celular bacteriana, por meio da ligação à proteína FtsZ (Filamentous temperature-sensitive protein Z), uma macromolécula vital e presente em todas as bactérias. No projeto anterior, foram preparados 25 metoxichalconas, as quais foram planejadas como híbridos curcumina-cinamaldeído. Dentre esses, o híbrido BC.01 apresentou potente atividade antibacteriana contra Bacillus subtilis (Gram-positiva) e Xanthomonas citri (Gram-negativa). No projeto atual, foram planejadas três séries de análogos. A série I foi planejada mantendo o anel A e a cetona ±,²-insaturada, e o anel B substituído por grupos aceptores e doadores de elétrons. A série II será formada por análogos com anel B isostérico à fenila. A série III será constituída por pirazolinas, os quais serão análogos conformacionalmente restritos. Essas substâncias serão preparadas por reações de condensação aldólica em meio básico, e por reações de adição nucleofílica a cetona ±,²-insaturada em meio ácido. As substâncias terão sua atividade antibacteriana avaliada contra bactérias Gram-positivas, Gram-negativas e micobactérias, empregando cepas sensíveis e resistentes aos antibióticos. A toxicidade das substâncias com potente ação antibacteriana será avaliada contra macrófagos. O índice de seletividade (IS) das substâncias será calculado a partir dos valores de concentração capaz de promover 50% a morte dos macrófagos (CC50) e de concentração bactericida mínima (CBM), sendo IS = CC50/CBM. As substâncias que apresentarem valores de IS e10 serão submetidas aos ensaios de inibição da divisão celular bacteriana, utilizando os métodos de sedimentação e de inibição da atividade GTPásica de FtsZ. Os dados químicos e biológicos obtidos, previamente, pela candidata e a inserção do projeto no Auxílio Regular Fapesp 2014/18330-0 "Preparação e Avaliação Biológica de Híbridos Curcumina-Cinamaldeído como Inibidores da Divisão Celular Bacteriana", sob coordenação do orientador da candidata, corroboram a exequibilidade da proposta.