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Explorando a importância biológica da RAF Kinase Inhibitor (RKIP) nos tumores estromais gastrointestinais (GIST)

Processo: 16/03634-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2016
Vigência (Término): 31 de maio de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Rui Manuel Vieira Reis
Beneficiário:Nathália Cristina Campanella
Instituição-sede: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos , SP, Brasil
Assunto(s):Biomarcadores

Resumo

Os GIST sao tumores mesenquimais mais comuns do trato gastrointestinal. São caracterizados pela presença de mutac'oes ativantes dos oncogenes KIT/PDGFRA, induzem ativac'ao constitutiva das vias de proliferac'ao e sobrevivencia celular, e por isso são alvos do tratamento molecular dirigido através dos fármacos imatinibe, sunitibe e regorafenibe. Nosso grupo previamente identificou um importante fator de prognóstico em GIST, a proteína raf kinase inhibitor protein (RKIP), cuja perda de expressão ocorre em cerca de 17% dos GIST. Resultados preliminares do nosso grupo evidenciaram que o silenciamento de RKIP em linhagem de GIST não promove alteração da expressão da proteína ERK e neste sentido outras vias de sinalização podem estar agindo de forma compensatória. Somada a isso, estudos mostram que as terapias imatinibe e sunitibe podem modular o microambiente tumoral que também é influenciado pela RKIP. Inserido neste contexto, o objetivo do presente trabalho é elucidar o impacto biológico e terapêutico do silenciamento de RKIP em GIST. Além disso, a interação do microambiente tumoral e terapia alvo, assim como a importância do silenciamento de RKIP neste processos também serão estudadas. A avaliação da expressão diferencial de um painel de genes envolvidos no câncer será feito na plataforma Nanostring. Análises proteômicas serão realizadas para identificação das proteínas diferencialmente expressas nas linhagens tumorais. A validação das principais proteínas diferencialmente expressas será feita em uma série de pacientes com GIST pela técnica de imunohistoquímica. Em seguida, o impacto biológico e terapêutico do silencimento de RKIP será avaliado in vitro e in vivo. Iremos ainda estabelecer co-cultura de macrófagos com as células de GIST e avaliar o impacto biológico e terapêutico do silenciamento de RKIP associado ao microambiente tumoral in vitro e in vivo. Finalmente, as linhagens de GIST serão tratadas com a dose IC50 do imatinib, sunitinib e regorafenibe para posterior avaliação do impacto terapêutico in vitro e in vivo.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CAMPANELLA, NATHALIA C.; LACERDA, CROIDER FRANCO; BERARDINELLI, GUSTAVO NORIZ; ABRAHAO-MACHADO, LUCAS FARIA; CRUVINEL-CARLONI, ADRIANA; TORRES DE OLIVEIRA, ANTOONIO TALVANE; SCAPULATEMPO-NETO, CRISTOVAM; CREMA, EDUARDO; ADAD, SHEILA JORGE; MARCHESAN RODRIGUES, MARIA APARECIDA; COELHO ARRUDA HENRY, MARIA APARECIDA; GUIMARAES, DENISE PEIXOTO; REIS, RUI MANUEL. Presence of microsatellite instability in esophageal squamous cell carcinoma associated with chagasic megaesophagus. BIOMARKERS IN MEDICINE, v. 12, n. 6, p. 573-582, JUN 2018. Citações Web of Science: 1.

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