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Papel do estresse de retículo endoplasmático em camundongos com polimorfismo de D2 induzidos a obesidade

Processo: 16/10114-1
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2016
Vigência (Término): 28 de março de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Rosemari Otton
Beneficiário:Anaysa Paola Bolin
Supervisor no Exterior: Antonio Carlos Bianco
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Rush University, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:12/20415-8 - Modulação do estresse de retículo endoplasmático de adipócitos e leucócitos de camundongos induzidos a obesidade e tratados cronicamente com extrato de chá verde (Camellia sinensis), BP.DR
Assunto(s):Obesidade

Resumo

As células respondem rapidamente ao estresse no retículo endoplasmático (RE), bloqueando a tradução de proteínas, aumentando a capacidade de dobramento e acelerando a degradação de proteínas mal-formadas através de ubiquitinação e vias de degradação associados ao RE. A deiodinase iodotironina do tipo II (D2) é uma selenoproteína tioredoxina do tipo I presente no RE que ativa o hormônio tiroidiano. A D2 desempenha um papel crítico no desenvolvimento de mamíferos, na homeostase energética e no mecanismo de feedback do eixo hipotálamo-hipófise-tireóide. Um polimorfismo comum do gene codificante da deiodinase (Thr92Ala-D2) é conhecido por estar associado com a qualidade de vida de milhões de pacientes com hipotireoidismo. O polimorfismo prevalente Thr92Ala-D2 foi identificado e resulta em uma única alteração de aminoácido na posição 92 dentro de um ciclo de 18 aminoácidos que controla a ubiquitinação de D2 para destruição proteossômica. Indivíduos com hipotireoidismo que transportam esse polimorfismo preferem uma terapia que inclui T3 (Triiodotironina) vs a monoterapia com L-T4 (Levotiroxina), sugerindo um defeito de catálise da Ala92-D2. Além disso, o polimorfismo Thr92AlaD2 tem sido associado com condições além do hipotireoidismo sintomático, tais como atraso mental, baixo QI e distúrbio bipolar; isso apoia a hipótese de que a expressão de Ala92-D2 é alterada, além da ativação prejudicada de T4 (tiroxina). Este polimorfismo resulta em uma única alteração de aminoácidos dentro da molécula D2 justamente onde a sua susceptibilidade para a ubiquitinação e degradação proteossômica é regulada. O objetivo deste projeto é avaliar o mecanismo envolvido nas alterações metabólicas em camundongos com ou sem o polimorfismo de D2. Para esta finalidade, camundongos serão induzidos a obesidade com uma dieta rica em gordura durante 2 semanas para induzir resistência à insulina e estresse de RE. Depois disso, a atividade de D2 será avaliada e correlacionada com marcadores de estresse de RE, por exemplo, a expressão gênica (expressão do mRNA de proteínas da via UPR: GADD34, CHOP, GRP78/BIP, XBP1, ATF4 e ATF6) e expressão proteica e nível de fosforilação de eIF2a, IRE1 e PERK e a atividade de proteassoma em diferentes áreas cerebrais (hipotálamo, hipocampo e córtex cerebral). Em paralelo, iremos investigar o papel do estresse de RE induzido por ácido palmítico ou oleico na atividade de D2 em células que expressam de forma estável D2 ou o polimorfismo AlaD2. O presente estudo pode contribuir para a compreensão do envolvimento do estresse de RE em desordens de hipotireoidismo sob condições metabólicas.