Estudos cristalográficos de complexos da enzima cruzaína de T.cruzi com inibidores

• Processo: 16/06499-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2016
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2017
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Glaucius Oliva
• Beneficiário: Jonas Coelho Kasmanas
• Instituição Sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/07600-3 - CIBFar - Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos, AP.CEPID
• Assunto(s): Química médica Doença de Chagas Desenvolvimento de fármacos Cristalografia de proteínas Inibidores enzimáticos Trypanosoma cruzi Técnicas computacionais Farmacodinâmica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Complexos enzima-ligante | Cristalografia de Proteínas | Doença de Chagas | inibidores enzimáticos | Planejamento de Fármacos | Química Medicinal | Cristalografia de Proteínas

Resumo

A doença de Chagas atinge cerca de 12 milhões de pessoas nas Américas, o que a torna um grave problema de saúde pública, além do seu grande potencial de morbidade e mortalidade humana. Apesar de seu grande impacto na saúde pública em países onde a pobreza ainda é disseminada, a doença de Chagas não tem sido objeto de pesquisa e desenvolvimento pela grande indústria de fármacos. O tratamento da doença é feito somente através benznidazol, distribuído pelo sistema único de saúde do Brasil. No entanto, a terapia ainda é muito limitada e insuficiente em vários aspectos clínicos, incluindo eficácia limitada e sérios efeitos colaterais. Desse modo, o desenvolvimento de novos e mais eficientes agentes contra a doença de Chagas se faz necessário. Após a validação de diversas proteínas do parasita como alvos terapêuticos, a enzima cruzaína, uma cisteíno-protease presente durante todo o desenvolvimento do Trypanosoma cruzi, foi selecionada como alvo dos estudos de inibição. Dentre as metodologias disponíveis para a seleção de novos fármacos inibidores está o Structure Based Drug Design (SBDD). O método SBDD utiliza diversas técnicas computacionais, sempre integradas com métodos experimentais de síntese e avaliação dos compostos planejados, e tem sido cada vez mais usada para o desenvolvimento de novos fármacos. Neste projeto é proposta a determinação cristalográfica da estrutura da enzima cruzaína co-cristalizada com alguns derivados imidazólicos, inibidores desenvolvidos no Centro de Pesquisa e Inovação em Biodiversidade e Fármacos (CIBFar-CEPID). Dessa maneira, visa-se a determinação do modo de interação dessas pequenas moléculas com a proteína alvo de maneira a identificar seu mecanismo de ação sobre a enzima e potencializar o aprimoramento destes inibidores quanto a suas propriedades farmacodinâmicas, farmacocinéticas e farmacológicas.