Cicatriz imunológica pós-infecção intestinal aguda e desenvolvimento de desordens metabólicas: estudo das interações entre a microbiota e sistema imunológico do mesentério

• Processo: 16/08385-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2016
• Data de Término da vigência: 05 de julho de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Denise Morais da Fonseca
• Beneficiário: Denise Morais da Fonseca
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 15/25364-0 - Cicatriz imunológica pós-infecção intestinal aguda e desenvolvimento de desordens metabólicas: estudo das interações entre a microbiota e sistema imunológico do mesentério, AP.JP
• Assunto(s): Sistema linfático Metabolismo dos lipídeos Microbioma gastrointestinal Infecção Mesentério Cicatriz Alterações metabólicas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: doença metabólica | Imunidade de mucosa | Infecção gastrintestinal | metabolismo de lipídeos | microbiota intestinal | Sistema linfático | Imunologia de Mucosa

Resumo

A mucosa intestinal é a maior área do corpo exposta a antígenos de origem microbiana e alimentar. Ao mesmo tempo em que precisa exercer sua função fisiológica na absorção de nutrientes, a mucosa intestinal, juntamente com os tecidos linfoide e adiposo associados, possui sensores imunológicos, neurais e endócrinos capazes de integrar sinais de estresse e elaborar respostas aos agentes estressores, mantendo a tolerância imunológica a antígenos inócuos. Portanto, a imunidade das mucosas e a manutenção dos mecanismos de homeostase é essencial a nutrição bem como para a sobrevivência do hospedeiro frente a infecções. Nesse contexto, a microbiota intestinal possui um papel ativo tanto na digestão e absorção de nutrientes como na regulação do sistema imunológico. Sabe-se que quebra do equilíbrio microbiota/hospedeiro pode desencadear o desenvolvimento de doenças inflamatórias intestinais, alergias e enteropatias ambientais. Durante muitos anos, doenças metabólicas foram exclusivamente associadas a fatores genético-ambientais. Entretanto, trabalhos recentes têm evidenciado uma importante conexão entre sistema imunológico e micro-organismos presentes no intestino no desenvolvimento de obesidade, doenças cardiovasculares e síndromes metabólicas, como o diabetes do tipo 2. Porém, as implicações funcionais da microbiota sobre a progressão de tais doenças não são bem conhecidas, em parte devido a complexidade dos componentes da microbiota e do envolvimento bidirecional de diferentes sistemas como o sistema imunológico e neuroendócrino nestas desordens. Tal cenário é ainda mais complexo em indivíduos que estejam constantemente expostos a infecções gastrointestinais. Recentemente mostramos que um único episódio de infecção aguda por Yersinia pseudotuberculosis pode afetar de maneira irreversível a homeostase e imunidade na mucosa intestinal através de um fenômeno que chamamos "cicatriz imunológica" que inclui remodelamento do mesentério, interrupção do "diálogo" entre a mucosa intestinal e o hospedeiro e perda de compartimentalização da microbiota. Tendo em vista a sobreposição de funções fisiológicas na mucosa intestinal e no mesentério, é possível que infeções agudas possam também desencadear desordens metabólicas. Por isso, é preciso se estabelecer novos modelos, que incluam a participação da microbiota do hospedeiro e do sistema neuroimunoendócrino num contexto pós-infecção, para o estudo da patogênese de tais doenças. A hipótese de trabalho do presente projeto é de que, após episódios de infecção aguda, o remodelamento do mesentério associado ao aumento da permeabilidade dos vasos linfáticos e perda de compartimentalização da microbiota promovam inflamação crônica do tecido adiposo mesentérico e susceptibilidade a doenças metabólicas. Para testar tal hipótese, o objetivo principal deste projeto é estudar se um único episódio de infecção gastrointestinal é capaz de predispor ao desenvolvimento de desordens metabólicas, mesmo após a eliminação do patógeno, assim como os mecanismos envolvidos neste processo. Para tal, utilizaremos modelo experimental, desenvolvido por nós, de remodelamento do mesentério pós infecção aguda com Y. pseudotuberculosis. O nosso estudo focará nas interações microbiota - sistema imunológico - sistema neuroendócrino que ocorrem no mesentério e intestino. Essa nova linha de pesquisa apresenta potencial para o estabelecimento de colaborações com diversos pesquisadores do departamento e favorecerá diretamente a diversificação da pesquisa no ICB e estreitamento de vínculo com uma instituição de excelência no exterior, o NIH. Além disso, os resultados obtidos neste projeto poderão auxiliar no estabelecimento de novos paradigmas para o estado da arte de doenças metabólicas e cardiovasculares, permitindo o desenvolvimento de novas estratégias de intervenção em tais doenças. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

KANASHIRO, ALEXANDRE; HIROKI, CARLOS HIROJI; DA FONSECA, DENISE MORAIS; BIRBRAIR, ALEXANDER; FERREIRA, RAPHAEL GOMES; BASSI, GABRIEL SHIMIZU; FONSECA, MIRIAN D.; KUSUDA, RICARDO; MARTELOSSI CEBINELLI, GUILHERME CESAR; DA SILVA, KATIUSSIA PINHO; et al. The role of neutrophils in neuro-immune modulation. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 151, JAN 2020. (16/08385-7, 13/08216-2, 11/20343-4, 11/19670-0, 12/04237-2)

MENEZES-SILVA, LUISA; DA FONSECA, DENISE MORAIS. Connecting the dots in type 1 diabetes: The role for gut-pancreas axis. Journal of Leukocyte Biology, v. 106, n. 3, p. 3-pg., 2019-08-01. (16/08385-7, 18/15981-0, 15/25364-0)