Investigação da quinase IKKbeta como um alvo terapêutico anti-metastático em câncer de pulmão associado a ativação do oncogene KRAS

• Processo: 16/10404-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Vigência (Início): 01 de agosto de 2016
• Vigência (Término): 31 de julho de 2018
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Daniela Sanchez Basseres
• Beneficiário: Vanessa Silva Miranda
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 10/52685-9 - Novos alvos terapêuticos no câncer de pulmão associado a mutações no oncogênese K-Ras, AP.JP
• Assunto(s): Metástase Alvo terapêutico Neoplasias pulmonares
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: alvo terapeutico | Câncer de Pulmão | Kras | Metástase | quinase IKKbeta | Biologia molecular e funcional do câncer

Resumo

O câncer de pulmão é o tipo de câncer que apresenta o maior índice de mortalidade em todo o mundo. As alterações genéticas mais frequentes em câncer de pulmão são as mutações pontuais no oncogene que codifica a GTPase KRAS. Apesar destas mutações estarem diretamente ligadas à oncogênese, terapias que visam inibir diretamente a proteína Ras falharam em ensaios clínicos. Nesse sentido, para que novos e melhores alvos terapêuticos para o câncer de pulmão se tornem disponíveis, será preciso identificar as vias induzidas por KRAS, que estão diretamente envolvidas com a aquisição de propriedades malignas importantes. Uma das propriedades mais importantes na oncogênese é a aquisição de capacidade metastática tumoral. Desta forma, o objetivo deste projeto é identificar alvos terapêuticos que inibam as metástases tumorais induzidas pelo oncogene KRAS no pulmão. Com base em relatos recentes mostrando que a forma oncogênica de KRAS promove, não só a iniciação tumoral, mas também promove a aquisição de um fenótipo metastático, a hipótese deste projeto é que (1) a capacidade mestastática tumoral induzida por KRAS no pulmão é potencializada pela quinase IKKbeta e (2) que a inibição desta quinase reduzirá a capacidade invasiva celular e metastática tumoral. Esta hipótese foi formulada com base em estudos anteriores, os quais demonstraram que o principal substrato da IKKbeta, o fator de transcrição NF-kB, é ativado por KRAS em tumores pulmonares in situ de forma dependente da IKKbeta, que o NF-kB é capaz de promover metástase em diferentes modelos tumorais, e que a inibição da atividade da IKKbeta com um inibidor farmacológico em um modelo animal de câncer de pulmão induzido por KRAS, diminui o crescimento tumoral e a progressão tumoral para graus histológicos mais avançados. A justificativa do projeto de pesquisa proposto é que espera-se elucidar os detalhes moleculares envolvidos na via controlada por KRAS que medeia a aquisição de capacidade invasiva e metastática. Além disso, espera-se que este projeto possa fornecer novas estratégias para o desenvolvimento de terapias antitumorais.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

RODRIGUES, FELIPE SILVA; MIRANDA, VANESSA SILVA; CARNEIRO-LOBO, TATIANA CORREA; SCALABRINI, LUIZA COIMBRA; KRUSPIG, BJORN; LEVANTINI, ELENA; MURPHY, DANIEL J.; BASSERES, DANIELA SANCHEZ. IKK beta Kinase Promotes Stemness, Migration, and Invasion in KRAS-Driven Lung Adenocarcinoma Cells. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 21, n. 16, AUG 2020. (16/10404-0, 16/22520-4, 12/13774-1, 16/19757-2, 17/22125-0)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

MIRANDA, Vanessa Silva. Investigação da quinase IKKβ como um alvo terapêutico anti-metastático em câncer de pulmão associado à ativação do oncogene KRAS. 2019. Dissertação de Mestrado - Universidade de São Paulo (USP). Conjunto das Químicas (IQ e FCF) (CQ/DBDCQ) São Paulo.