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Estudo sobre a ativação e o papel do inflamassoma NLRP1 na resposta imune celular do diabetes tipo 1

Processo: 16/10641-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2016
Vigência (Término): 31 de março de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Daniela Carlos Sartori
Beneficiário:Frederico Ribeiro Campos Costa
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:12/10395-0 - Papel dos receptores NLRs nos mecanismos de imunoregulação do diabetes do tipo 1 e 2: identificação de novos alvos terapêuticos, AP.JP
Assunto(s):Autoimunidade   Diabetes mellitus tipo 1

Resumo

O diabetes do tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune cuja etiologia é determinada por fatores genéticos e pela interferência de fatores ambientais. Esta doença caracteriza-se pela disfunção do pâncreas decorrente da destruição seletiva das células beta presentes nas ilhotas pancreáticas e produtoras de insulina por linfócitos T auto-reativos, levando o indivíduo a um estado de hiperglicemia. Neste sentido, linfócitos T CD4+ auxiliares (Th) produtores de IFN-³ (Th1) e CD8+ citotóxicos são extremamente importantes na resposta autoimune no DM1, enquanto que linfócitos T reguladores (Treg) participam no controle desta doença. Adicionalmente, estudos conduzidos pelo nosso grupo de pesquisa mostraram que o aumento de linfócitos Th17 correlaciona com a progressão do DM1, e que a deficiência do receptor para IL-17 inibiu a inflamação tecido-específica no pâncreas. Existem relatos que comprovam que citocinas como IL-1beta, IL-6, TGF-beta, IL-18 e IL-23 participam da diferenciação/expansão de linfócitos Th17, sendo secretadas em sua forma biologicamente ativa, com exceção da IL-1beta e IL-18. Tais citocinas se tornam ativas somente após clivagem proteolítica pela caspase-1 decorrente da formação do inflamassoma. Este consiste de uma plataforma molecular, que engloba membros da família dos receptores citosólicos, que incluem o NLRP1, NLRP3, NLRP6 e NLRC4. Apesar de estudos constatarem a presença de polimorfismos no gene Nlrp1 em pacientes diabéticos, não há relatos sobre a ativação e a função deste receptor no DM1. Com base nestas evidências, iremos avaliar os mecanismos intracelulares envolvidos na ativação e o papel do inflamassoma NLRP1 na regulação da resposta celular específica Th1/Th17 em modelos experimentais de DM1 (induzido por estreptozotocina e camundongos diabéticos não-obesos). Em paralelo, pretendemos investigar o possível envolvimento deste receptor na estabilidade/plasticidade de linfócitos Treg através da análise de alterações epigenéticas. Com este projeto, almejamos identificar novos possíveis alvos moleculares que possam se transformar em terapias no futuro para pacientes diabéticos.

Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
COSTA, Frederico Ribeiro Campos. O receptor NLRP1 atua como um regulador do perfil de resposta Th17 em modelos experimentais e em humanos com diabetes tipo 1. 2018. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Ribeirão Preto.

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