| Processo: | 16/10641-1 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Doutorado |
| Data de Início da vigência: | 01 de agosto de 2016 |
| Data de Término da vigência: | 31 de março de 2018 |
| Área de conhecimento: | Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular |
| Pesquisador responsável: | Daniela Carlos Sartori |
| Beneficiário: | Frederico Ribeiro Campos Costa |
| Instituição Sede: | Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil |
| Vinculado ao auxílio: | 12/10395-0 - Papel dos receptores NLRs nos mecanismos de imunoregulação do diabetes do tipo 1 e 2: identificação de novos alvos terapêuticos, AP.JP |
| Assunto(s): | Autoimunidade Diabetes mellitus tipo 1 Células Th17 Linfócitos T reguladores |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | Camundongos humanizados | Diabetes tipo 1 | Eixo Th1 | Inflamassoma NLRP1 | Th17 | Treg | Auto-imunidade |
Resumo O diabetes do tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune cuja etiologia é determinada por fatores genéticos e pela interferência de fatores ambientais. Esta doença caracteriza-se pela disfunção do pâncreas decorrente da destruição seletiva das células beta presentes nas ilhotas pancreáticas e produtoras de insulina por linfócitos T auto-reativos, levando o indivíduo a um estado de hiperglicemia. Neste sentido, linfócitos T CD4+ auxiliares (Th) produtores de IFN-³ (Th1) e CD8+ citotóxicos são extremamente importantes na resposta autoimune no DM1, enquanto que linfócitos T reguladores (Treg) participam no controle desta doença. Adicionalmente, estudos conduzidos pelo nosso grupo de pesquisa mostraram que o aumento de linfócitos Th17 correlaciona com a progressão do DM1, e que a deficiência do receptor para IL-17 inibiu a inflamação tecido-específica no pâncreas. Existem relatos que comprovam que citocinas como IL-1beta, IL-6, TGF-beta, IL-18 e IL-23 participam da diferenciação/expansão de linfócitos Th17, sendo secretadas em sua forma biologicamente ativa, com exceção da IL-1beta e IL-18. Tais citocinas se tornam ativas somente após clivagem proteolítica pela caspase-1 decorrente da formação do inflamassoma. Este consiste de uma plataforma molecular, que engloba membros da família dos receptores citosólicos, que incluem o NLRP1, NLRP3, NLRP6 e NLRC4. Apesar de estudos constatarem a presença de polimorfismos no gene Nlrp1 em pacientes diabéticos, não há relatos sobre a ativação e a função deste receptor no DM1. Com base nestas evidências, iremos avaliar os mecanismos intracelulares envolvidos na ativação e o papel do inflamassoma NLRP1 na regulação da resposta celular específica Th1/Th17 em modelos experimentais de DM1 (induzido por estreptozotocina e camundongos diabéticos não-obesos). Em paralelo, pretendemos investigar o possível envolvimento deste receptor na estabilidade/plasticidade de linfócitos Treg através da análise de alterações epigenéticas. Com este projeto, almejamos identificar novos possíveis alvos moleculares que possam se transformar em terapias no futuro para pacientes diabéticos. | |
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