Desenvolvimento de novos inibidores da enzima glutaminase com potencial ação antitumoral

• Processo: 16/09077-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2016
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2021
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Sandra Martha Gomes Dias
• Beneficiário: Renna Karoline Eloi Costa
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Glutaminase Antineoplásicos Inibidores enzimáticos Metabolismo Neoplasias Citotoxicidade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | glutaminase | inibidores | metabolismo | Metabolismo tumoral

Resumo

O câncer de mama é o tipo de câncer mais diagnosticado em mulheres, sendo estimada uma incidência de aproximadamente 3,2 milhões de casos por ano até 2050. O subtipo triplo-negativo (Triple Negative Breast Cancer, TNBC), caracterizado pela baixa expressão/não detecção dos receptores hormonais de estrógeno (ER), progesterona (PR) e fatores de crescimento (Her2), é o mais comum entre mulheres jovens, tendo como características serem mais agressivos, de maior tamanho, maior chance de metástase e apresentarem pior prognóstico com maiores chances de recidiva. Reprogramações metabólicas em células tumorais podem fornecer alvos para o tratamento do câncer. Dentre elas, destacam-se a ativação da glicólise (mesmo na presença de oxigênio), com aumento da secreção de lactato e cataplerose do ciclo do ácido tricarboxílico (Tricarboxilic acid cycle, TCA) para prover de intermediários importantes vias biossintéticas. No subtipo triplo-negativo em específico, a enzima glutaminase, a primeira na via de metabolização do aminoácido glutamina, tem despontado como alvo promissor. O aminoácido glutamina é polivalente nas células e, além de atuar como principal doador de nitrogênio para a síntese de nucleotídeos, aminoácidos e glutationa, é também fonte de carbono importante para a anaplerose (e reestabelecimento) do TCA. Dois genes (e 4 isoformas) codificam para a enzima glutaminase, sendo a glutaminase C (GAC) o principal alvo, dado que apresenta importantes funções pró-tumorais. De fato, o composto CB-839 (inibidor de GAC) já se encontra em testes clínicos de fase I em tumores sólidos (como o de mama triplo-negativo) e hematológicos. Após campanha de High Throughput Screening (HTS) realizado no laboratório da orientadora desta proposta com biblioteca de 30 mil compostos sintéticos, tendo a isoforma GAC como alvo, diversos hits foram identificados com inibição acima de 50% da enzima. Onze compostos foram adquiridos e previamente avaliados quanto a IC50 sobre a enzima e sobre proliferação celular de modelos tumorais TN, não-TN e modelos não tumorais (epitélio de mama). Neste projeto, propomos avaliar análogos dos compostos mais promissores por ensaios celulares para avaliar a citotoxicidade tumor-seletiva e ação sobre o alvo. Com os resultados obtidos, que serão combinados com estudos bioquímicos complementares que serão conduzidos no laboratório, pretendemos avançar no desenvolvimento de moléculas inibitórias potentes com ação sobre a glutaminase. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

COSTA, RENNA K. E.; RODRIGUES, CAMILA T.; CAMPOS, JEAN C. H.; PARADELA, LUCIANA S.; DIAS, MARILIA M.; DA SILVA, BIANCA NOVAES; DE VALEGA NEGRAO, CYRO VON ZUBEN; GONCALVES, KALIANDRA DE ALMEIDA; ASCENCAO, CAROLLINE F. R.; ADAMOSKI, DOUGLAS; et al. High-Throughput Screening Reveals New Glutaminase Inhibitor Molecules. ACS PHARMACOLOGY & TRANSLATIONAL SCIENCE, v. 4, n. 6, p. 1849-1866, DEC 10 2021. (13/23510-4, 15/25832-4, 16/09077-4, 13/07600-3, 19/16351-3, 14/17820-3, 14/15968-3)

COSTA, RENNA K. E.; BRANCAGLION, GUILHERME A.; PINHEIRO, MATHEUS P.; ADAMOSKI, DOUGLAS; DA SILVA, BIANCA N.; NEGRAO, CYRO Z. DE V.; GONCALVES, KALIANDRA DE A.; RODRIGUES, CAMILA T.; AMBROSIO, ANDRE L. B.; GUIDO, RAFAEL V. C.; et al. Discovery of aminothiazole derivatives as a chemical scaffold for glutaminase inhibition. RESULTS IN CHEMISTRY, v. 5, p. 17-pg., 2023-02-17. (13/07600-3, 16/09077-4, 21/13736-1, 14/26378-2, 19/16351-3, 20/12904-5, 21/06661-5, 14/15968-3)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

COSTA, Renna Karoline Eloi. Desenvolvimento de novos inibidores da enzima glutaminase com potencial ação antitumoral. 2021. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia Campinas, SP.