Desenvolvimento de novos inibidores da enzima glutaminase com potencial ação antitumoral

• Processo: 16/09077-4
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Vigência (Início): 01 de agosto de 2016
• Vigência (Término): 31 de julho de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Sandra Martha Gomes Dias
• Beneficiário: Renna Karoline Eloi Costa
• Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Glutaminase Antineoplásicos Inibidores enzimáticos Metabolismo Neoplasias Citotoxicidade

Resumo

O câncer de mama é o tipo de câncer mais diagnosticado em mulheres, sendo estimada uma incidência de aproximadamente 3,2 milhões de casos por ano até 2050. O subtipo triplo-negativo (Triple Negative Breast Cancer, TNBC), caracterizado pela baixa expressão/não detecção dos receptores hormonais de estrógeno (ER), progesterona (PR) e fatores de crescimento (Her2), é o mais comum entre mulheres jovens, tendo como características serem mais agressivos, de maior tamanho, maior chance de metástase e apresentarem pior prognóstico com maiores chances de recidiva. Reprogramações metabólicas em células tumorais podem fornecer alvos para o tratamento do câncer. Dentre elas, destacam-se a ativação da glicólise (mesmo na presença de oxigênio), com aumento da secreção de lactato e cataplerose do ciclo do ácido tricarboxílico (Tricarboxilic acid cycle, TCA) para prover de intermediários importantes vias biossintéticas. No subtipo triplo-negativo em específico, a enzima glutaminase, a primeira na via de metabolização do aminoácido glutamina, tem despontado como alvo promissor. O aminoácido glutamina é polivalente nas células e, além de atuar como principal doador de nitrogênio para a síntese de nucleotídeos, aminoácidos e glutationa, é também fonte de carbono importante para a anaplerose (e reestabelecimento) do TCA. Dois genes (e 4 isoformas) codificam para a enzima glutaminase, sendo a glutaminase C (GAC) o principal alvo, dado que apresenta importantes funções pró-tumorais. De fato, o composto CB-839 (inibidor de GAC) já se encontra em testes clínicos de fase I em tumores sólidos (como o de mama triplo-negativo) e hematológicos. Após campanha de High Throughput Screening (HTS) realizado no laboratório da orientadora desta proposta com biblioteca de 30 mil compostos sintéticos, tendo a isoforma GAC como alvo, diversos hits foram identificados com inibição acima de 50% da enzima. Onze compostos foram adquiridos e previamente avaliados quanto a IC50 sobre a enzima e sobre proliferação celular de modelos tumorais TN, não-TN e modelos não tumorais (epitélio de mama). Neste projeto, propomos avaliar análogos dos compostos mais promissores por ensaios celulares para avaliar a citotoxicidade tumor-seletiva e ação sobre o alvo. Com os resultados obtidos, que serão combinados com estudos bioquímicos complementares que serão conduzidos no laboratório, pretendemos avançar no desenvolvimento de moléculas inibitórias potentes com ação sobre a glutaminase. (AU)