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Estudo da expressão gênica de gama globina induzida por derivados da pomalidomida

Processo: 16/11283-1
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 03 de outubro de 2016
Vigência (Término): 09 de abril de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Análise e Controle de Medicamentos
Pesquisador responsável:Jean Leandro dos Santos
Beneficiário:Thaís Regina Ferreira de Melo
Supervisor no Exterior: Lionel Blanc
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Local de pesquisa : Feinstein Institute for Medical Research, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:14/06755-6 - Síntese e avaliação farmacológica de novos derivados da pomalidomida para o tratamento dos sintomas da anemia falciforme, BP.DR
Assunto(s):Química farmacêutica   Óxido nítrico   Anemia falciforme   Hemoglobina fetal

Resumo

A doença falciforme é uma das doenças hematológicas hereditárias mais prevalentes no mundo. Esta doença genética é caracterizada por uma única substituição de aminoácidos (ácido glutâmico para valina) na cadeia ²-globina que leva à polimerização da hemoglobina em ambiente de baixo teor de oxigênio. As células em forma de foice possuem uma elevada adesão ao endotélio vascular, o que contribui para o processo inflamatório e vaso-oclusivo. Atualmente, o único fármaco aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) é a hidroxiureia (HU), no entanto, efeitos adversos como a mielossupressão e falta de resposta pelos pacientes, limitam o seu uso durante a terapia de longo prazo. Portanto, a descoberta de novos fármacos como alternativa à HU é urgente. Está bem estabelecido que a indução da hemoglobina fetal (Hb F) é uma estratégia promissora no sentido de encontrar novas drogas capazes de reduzir a gravidade clínica da doença falciforme. Neste aspecto, demonstrou-se que pomalidomida é capaz de induzir a expressão do gene ³-globina em níveis superiores ao do HU sem os seus efeitos deletérios. Anteriormente, usamos ferramentas de modificação molecular para criar novos derivados da pomalidomida com capacidade doadora de óxido nítrico. Além da indução do gene da globina ³, o NO também tem sido citado como vasodilatador e inibidor da agregação de plaquetas na doença falciforme. Assim, propomos avaliar a indução de HbF e expressão do genica de ³-globina induzida por estes compostos e estudar mecanismos moleculares hipotéticos envolvidos na sua regulação. Este estudo pretende abrir novas fronteiras para descoberta de medicamentos mais seguros e eficazes como alternativa para a terapia atual com HU. (AU)