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Envolvimento da proteína Huntingtin na escolha do destino celular de neurônios GABAérgicos derivados de iPSCs de portadores da Doença de Huntington

Processo: 16/07659-6
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 03 de novembro de 2016
Vigência (Término): 02 de novembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Alexander Henning Ulrich
Beneficiário:Talita Glaser
Supervisor no Exterior: Yang D. Teng
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Harvard University, Boston, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:15/13345-1 - Doença de Huntington: envolvimento de Huntingtin no controle do comprometimento celular, BP.PD
Assunto(s):Diferenciação celular   Doença de Huntington   Apoptose   Células-tronco

Resumo

A doença de Huntington (HD) é uma doença hereditária neurodegenerativa dominante causada pela mutação no gene que corresponde à proteína huntingtin. A consequência da mutação é uma massiva degeneração da massa encefálica, caracterizada pela perda de neurônios GABAérgicos do estriado. Terapias baseadas em células tronco surgiram como estratégias poderosas para a cura de doenças neurodegenerativas. O melhor entendimento e controle dos mecanismos moleculares que modulam a diferenciação de células tronco em neurônios GABAérgicos pode ser uma abordagem promissora para o desenvolvimento de terapias celulares eficazes. Apesar dos sintomas da HD surgirem em pacientes na fase adulta, evidências tangíveis apontam para a HD como uma doença do desenvolvimento embrionário. Além disso, durante a neurogênese embrionária, frações de células definham de uma maneira controlada e ordenada para que ocorra a correta estruturação do cérebro. Dessa forma, possuímos a hipótese de que a influência biológica das formas selvagem e mutantes de huntingtin sobre a sobrevivência e diferenciação de neurônios GABAérgicos seja essencial, o que contribuiria para as anormalidades neurológicas observadas em HD. Portanto, propomos a investigação do efeito de huntingtin na diferenciação para neurônios GABAérgicos a partir de células tronco pluripotentes induzidas (iPSC) derivadas da reprogramação de fibroblastos da pele de pacientes adultos de HD, cuja a técnica tem se mostrado promissora na modelagem de doenças (o laboratório do Prof. Teng possui ampla experiência na área). Focaremos em especial nas oscilações espontâneas na concentração de cálcio intracelulares, que já se mostraram importantes no direcionamento do destino celular, como demonstrado na literatura por Nicholas Spitzer em embriões de Xenopus L., e pela Dra. Glaser no direcionamento de progenitores neurais na diferenciação para neurônios GABAérgicos, em sua tese de doutorado. Essa nova abordagem proporcionará uma visão crítica sobre o padrão de desenvolvimento da patofisiologia da HD e ajudará a desenvolver novas terapias, pois identificará novos intervalos de tempo no qual poderemos prevenir ou mitigar as manifestações clínicas da HD.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MARTINEZ-RAMIREZ, A. S.; DIAZ-MUNOZ, M.; BATTASTINI, A. M.; CAMPOS-CONTRERAS, A.; OLVERA, A.; BERGAMIN, L.; GLASER, T.; MORITZ, C. E. JACINTHO; ULRICH, H.; VAZQUEZ-CUEVAS, F. G. Cellular Migration Ability Is Modulated by Extracellular Purines in Ovarian Carcinoma SKOV-3 Cells. Journal of Cellular Biochemistry, v. 118, n. 12, p. 4468-4478, DEC 2017. Citações Web of Science: 1.
GLASER, TALITA; HAN, INBO; WU, LIQUAN; ZENG, XIANG. Targeted Nanotechnology in Glioblastoma Multiforme. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 8, MAR 31 2017. Citações Web of Science: 25.

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