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Investigação de pacientes com a síndrome da deleção 22q11.2: perfil de expressão gênica e avaliação de elementos de regulação

Processo: 14/26768-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2016
Vigência (Término): 01 de março de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Maria Isabel de Souza Aranha Melaragno
Beneficiário:Anelisa Gollo Dantas
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/11572-8 - Rearranjos cromossômicos e sua importância na etiologia das doenças genéticas: investigação citogenômica e molecular, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):16/18376-5 - Identificação da via genética responsável pela morfogênese do aparelho faríngeo em camundongos: um modelo de estudo da síndrome da deleção 22q11.2, BE.EP.DR
Assunto(s):MicroRNAs   Expressão gênica   Genética médica

Resumo

A síndrome da deleção 22q11.2 é decorrente de perdas de segmentos de DNA do cromossomo 22, delimitadas na maioria das vezes por low copy repeats (LCRs), sendo mais frequentes as deleções de 3 e de 1,5 Mb. Observa-se uma grande heterogeneidade fenotípica em pacientes com deleções de extensões semelhantes, bem como fenótipos similares em pacientes com diferentes deleções na região 22q11.2. Dessa forma, apesar de os genes sensíveis à dose mapeados na região deletada serem os principais candidatos ao fenótipo, sugere-se que mecanismos moleculares mais complexos estejam envolvidos na etiologia da síndrome. Além da deleção dos genes, a deleção de elementos regulatórios, a alteração da expressão de genes adjacentes à região deletada e a ação de modificadores genéticos localizados em outras regiões do genoma podem exercer influência direta nos fenótipos observados. Adicionalmente, na região crítica da síndrome da deleção 22q11.2 está localizado o gene DGCR8 (DiGeorge Syndrome Critical Region Gene 8), cuja proteína conhecida como Pasha está envolvida na maquinaria responsável pela biogênese dos microRNAs (miRNAs), o que poderia influenciar na expressão gênica global. Desta forma, o presente projeto propõe o estudo da expressão gênica e de miRNAs em sangue periférico de pacientes com deleções 22q11.2 de 1,5 e 3 Mb de extensão e indivíduos controle. Serão estudados os genes da região 22q11.2 e os miRNAs que regulam esses genes, bem como os miRNAs da região 22q11.2 e os genes alvo desses miRNAs, para identificarmos uma rede de regulação composta por essas estruturas e que participem de processos biológicos relacionados ao quadro clínico da síndrome. Ainda, será avaliado o efeito da redução da expressão (knockdown) de genes candidatos, possíveis modificadores genéticos do fenótipo da síndrome. Para isso, serão utilizadas linhagens celulares linfoblastoides controle em relação a linhagens de células linfoblastoides de pacientes com deleções de 1,5 e 3 Mb. Este estudo será importante para a compreensão dos mecanismos regulatórios e funcionais que envolvem essa região do genoma, visto que apenas a deleção dos genes da região não é suficiente para a compreensão da heterogeneidade fenotípica observada na síndrome da deleção 22q11.2.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DANTAS, ANELISA GOLLO; SANTORO, MARCOS LEITE; NUNES, NATALIA; DE MELLO, CLAUDIA BERLIM; EVANGELISTA PIMENTA, LARISSA SALUSTIANO; MELONI, VERA AYRES; QUEIROZ SOARES, DIOGO CORDEIRO; BELANGERO, SINTIA NOGUEIRA; CARVALHEIRA, GIANNA; KIM, CHONG AE; MELARAGNO, MARIA ISABEL. Downregulation of genes outside the deleted region in individuals with 22q11.2 deletion syndrome. Human Genetics, v. 138, n. 1, p. 93-103, JAN 2019. Citações Web of Science: 0.

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