Controle das respostas cardiovasculares ao estresse pela neurotransmissão endocanabinóide no núcleo leito da estria terminal em ratos: interação com a via de sinalização receptor NMDA/NO/GMPc/proteína quinase g e envolvimento do hipotálamo lateral

• Processo: 16/05028-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de setembro de 2016
• Vigência (Término): 30 de junho de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Carlos Cesar Crestani
• Beneficiário: Lucas Gomes de Souza
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/25654-0 - Efeito do tratamento farmacológico com inibidor da amido hidrolase de ácido graxo sobre as respostas comportamentais ao estresse crônico variado: avaliação do envolvimento de alterações morfológicas no núcleo leito da estria terminal, BE.EP.DR
• Assunto(s): Ratos Neurofarmacologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: estresse | função cardiovascular | núcleo leito da estria terminal | Ratos | sinalização endocanabinóide | Neurofarmacologia

Resumo

Respostas fisiológicas, incluindo alterações na atividade autonômica e na função neuroendócrina, são geradas durante situações aversivas com o objetivo de manutenção da homeostase. Apesar da importância, os mecanismos neurobiológicos envolvidos na geração e controle dessas respostas ainda são pouco compreendidos. O núcleo leito da estria terminal (NLET) é uma estrutura localizada no prosencéfalo rostral, que tem sido implicada nas respostas autonômicas, neuroendócrinas e comportamentais durante situações aversivas. Um estudo recente do nosso grupo evidenciou uma influência inibitória da sinalização endocanabinóide no NLET, agindo através do receptor CB1 local, na resposta de taquicardia induzida pelo estresse de restrição agudo, porém sem influenciar as respostas de aumento da pressão arterial e vasoconstricção cutânea. Tem sido demonstrada uma ação inibitória da ativação do receptor CB1 no NLET sobre a neurotransmissão glutamatérgica local. A ativação do receptor glutamatérgico NMDA é um importante mecanismo envolvido na ativação da enzima óxido nítrico sintase neuronial (nNOS), e consequentemente na formação de óxido nítrico (NO). O NO possui diversas vias de sinalização, sendo que a principal envolve a estimulação da formação de guanosina monofosfato cíclico (GMPc) e a consequente ativação da proteína quinase G. Apesar destas evidências, um possível envolvimento da sinalização glutamatérgica e nitrérgica local na regulação da função cardiovascular pela sinalização endocanabinóide no NELT nunca foi investigada. Assim, uma primeira hipótese a ser testada no presente estudo é a de que o controle das respostas cardiovasculares ao estresse por restrição agudo pelo receptor CB1 no NLET seja dependente da neurotransmissão glutamatérgica local, atuando via receptor NMDA e dependente da formação de óxido nítrico e da ativação da enzima guanilato ciclase solúvel e da proteína quinase G. Os circuitos neurais envolvidos no controle das respostas cardiovasculares ao estresse pelo NLET ainda são pouco compreendidos. Nesse sentido, foi identificada projeções, possivelmente GABAérgicas, do NLET para o hipotálamo lateral (HL). Um estudo recente forneceu evidências de uma influência inibitória do HL na resposta de taquicardia ao estresse por restrição agudo. Assim, considerando que o efeito da sinalização endocanabinóide no NLET sobre as respostas cardiovasculares ao estresse seja mediada por uma inibição da neurotransmissão glutamatérgica local, uma segunda hipótese a ser testada no presente estudo é que a formação local de endocanabinóide no NLET durante situações aversivas reduza a liberação local de glutamato, o que diminui a ativação de neurônios GABAérgicos no NLET que se projetam para o HL, resultando em uma menor inibição dos neurônios do HL, efeito esse que mediaria a influência inibitória da sinalização endocanabinóide no NLET na resposta de taquicardia ao estresse. Diante do exposto, o presente estudo tem os seguintes objetivos: 1) investigar o envolvimento da via de sinalização receptor NMDA/NO/guanilato ciclase solúvel/proteína quinase G local no controle das respostas cardiovasculares ao estresse por restrição agudo pelo receptor CB1 no NLET; 2) Caracterizar o papel da neurotransmissão GABAérgica no HL no controle das respostas cardiovasculares ao estresse por restrição agudo pelo receptor CB1 no NLET; e 3) avaliar a participação da neurotransmissão GABAérgica no HL no controle das respostas cardiovasculares ao estresse por restrição agudo pelo receptor CB1 no NLET. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GOMES-DE-SOUZA, LUCAS; BIANCHI, PAULA C.; COSTA-FERREIRA, WILLIAN; TOMEO, RODRIGO A.; CRUZ, FABIO C.; CRESTANI, CARLOS C.. CB1 and CB2 receptors in the bed nucleus of the stria terminalis differently modulate anxiety-like behaviors in rats. PROGRESS IN NEURO-PSYCHOPHARMACOLOGY & BIOLOGICAL PSYCHIATRY, v. 110, AUG 30 2021. (16/05028-9, 16/05218-2)

GOMES-DE-SOUZA, LUCAS; COSTA-FERREIRA, WILLIAN; MENDONCA, MICHELLE M.; XAVIER, CARLOS H.; CRESTANI, CARLOS C.. Lateral hypothalamus involvement in control of stress response by bed nucleus of the stria terminalis endocannabinoid neurotransmission in male rats. SCIENTIFIC REPORTS, v. 11, n. 1, AUG 9 2021. (16/05028-9, 16/05218-2, 19/24478-3, 17/19249-0)

GOMES-DE-SOUZA, LUCAS; BENINI, RICARDO; COSTA-FERREIRA, WILLIAN; CRESTANI, CARLOS C.. GAB(A) but not GABA(B) receptors in the lateral hypothalamus modulate the tachycardic response to emotional stress in rats. European Neuropsychopharmacology, v. 29, n. 5, p. 672-680, MAY 2019. (15/05922-9, 16/05218-2, 16/05028-9, 17/19249-0)

GOMES-DE-SOUZA, L.; OLIVEIRA, L. A.; BENINI, R.; COSTA-FERREIRA, W.; CRESTANI, C. C.. Endocannabinoid neurotransmission inhibits the formation of nitric oxide in the bed nucleus stria terminalis during acute restraint stress in rats. European Neuropsychopharmacology, v. 27, p. 2-pg., 2017-10-01. (16/05028-9)