Aldeído desidrogenase 2, bioenergética mitocondrial e doença arterial periférica: existe alguma causalidade?

• Processo: 16/16539-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
• Data de Início da vigência: 20 de outubro de 2016
• Data de Término da vigência: 19 de abril de 2017
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Julio Cesar Batista Ferreira
• Beneficiário: Márcio Augusto Campos Ribeiro
• Supervisor: Peter Darrell Neufer
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: East Carolina University (ECU), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 15/01759-6 - Participação da enzima aldeído desidrogenase 2 na progressão da doença arterial periférica, BP.MS
• Assunto(s): Doença arterial periférica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aldehyde dehydrogenase 2 | metabolism | mitochondria | Metabolismo mitocondrial

Resumo

A doença arterial periférica (DAP) é uma síndrome degenerativa multifatorial que acomete principalmente idosos e tem como principais características a redução da qualidade de vida e o aumento da mortalidade cardiovascular. Dentre as limitações funcionais impostas pela doença, a mais evidente é a piora da capacidade locomotora decorrente da claudicação intermitente (períodos alternados de isquemia e reperfusão). Atualmente não existem tratamentos farmacológicos capazes de bloquear a progressão da DAP, caracterizada pela redução da capacidade oxidativa muscular, excessivo estresse oxidativo e consequente acúmulo de aldeídos reativos no leito afetado.Recentemente demonstramos que o acúmulo de aldeídos tóxicos oriundos da peroxidação lipídica contribui para a progressão da doença isquêmica cardíaca. Ainda, a ativação seletiva da enzima aldeído desidrogenase 2 (ALDH2, enzima responsável pela oxidação desses aldeídos) protege o coração contra danos gerados no processo de isquemia-reperfusão em modelo experimental. Nesse sentido, acreditamos que a redução da atividade catalítica da enzima ALDH2 e consequente acúmulo de aldeídos durante os períodos de isquemia-reperfusão são eventos-chave envolvidos na fisiopatologia da DAP, semelhante ao que ocorre no coração. Dados obtidos no presente projeto (FAPESP #2015/01759-6), utilizando camundongos C57BL/6 submetidos à cirurgia de oclusão de fluxo sanguíneo na artéria femoral, mostram que na DAP ocorre redução da atividade catalítica da enzima ALDH2. Fato acompanhado por uma intolerância ao esforço físico, atrofia e prejuízo na contratilidade muscular, além de desarranjo sarcomérico e mitocondrial. Entretanto, quando tratados com um ativador seletivo da ALDH2 esses animais apresentam maior tolerância ao esforço físico e melhor contratilidade muscular, sem alteração no trofismo. Ao tratar os animais DAP com um inibidor da ALDH2 observamos agravamento à intolerância ao esforço físico (para maiores detalhes ver relatório FAPESP anexo). Baseado nesses resultados, acreditamos que a enzima ALDH2 desempenha um importante papel na progressão da doença arterial periférica, sendo um possível alvo terapêutico. Sabe-se que a DAP vem acompanhada de um quadro de miopatia e disfunção mitocondrial. Entretanto não se sabe qual o papel da ALDH2 na disfunção mitocondrial. Dessa forma, o objetivo do presente estudo será caracterizar a participação da enzima ALDH2 na disfunção mitocondrial presente na DAP. Para isso, utilizaremos camundongos selvagens que serão submetidos à cirurgia de constrição da artéria femoral mimetizando a DAP. Ao final do protocolo experimental (28 dias) avaliaremos a função mitocondrial por meio de ensaio de consumo de oxigênio na fibra muscular isolada desses animais. Na tentativa de validar a participação da ALDH2 na disfunção mitocondrial presente na DAP os animais serão tratados com ativador (Alda-5591) e inibidor (Aldi) da atividade da enzima ALDH2 e serão realizados ensaios de consumo de oxigênio em fibras isoladas da musculatura esquelética do leito afetado pela doença. Vale ressaltar que o laboratório do Prof. Darrell Neufer tem a expertise nesse tipo de ensaio.Esse estudo torna-se interessante uma vez que a compreensão mais detalhada do papel da ALDH2 na disfunção mitocondrial presente na DAP poderá contribuir para o futuro emprego de terapias que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia da DAP, como o ativador da ALDH2, Alda-5591. Vale ressaltar que os resultados obtidos no projeto de pesquisa (FAPESP #2015/01759-6) justificam a exequibilidade e viabilidade deste no estudo. (AU)