Resumo
Parasitos do gênero Leishmania são agentes causadores da leishmaniose em humanos, doença que afeta mais de 12 milhões de pessoas, sendo que 350 milhões correm o risco de contrair a doença em todo mundo. Os parasitos replicam no interior de macrófagos e modulam negativamente diversas vias de sinalização nessas células, incluindo aquelas envolvidas na ativação da imunidade inata. Os principais mecanismos responsáveis pela resistência do hospedeiro envolvem a produção de óxido nítrico e espécies reativas de oxigênio, processos regulados de forma transcricional que ainda não é completamente entendido em macrófagos infectados com Leishmania. Estudos têm demonstrado que a ativação de receptores da imunidade inata em células, tais como macrófagos, é crucial para a iniciação da resposta imune. Essa iniciação é alcançada quando receptores presentes nas células do hospedeiro detectam componentes microbianos ou sinais de perigo. Membros da família dos receptores do tipo NOD, dentre eles o Nlrp3, têm emergido como importantes sensores de micróbios e danos celulares. Nlrp3 regula a formação do inflamassoma, uma plataforma molecular que contém a caspase-1 ativa. Estudos têm demonstrado que Nlrp3 pode ser ativado por diferentes estímulos, tais como a geração de espécies reativas de oxigênio, efluxo de K+, dano lisossomal ou após o reconhecimento de patógenos intracelulares. Entretanto, pouco se sabe a respeito dos mecanismos que atuam upstream da ativação do inflamassoma de Nlrp3. Recentemente, nosso grupo demonstrou que o inflamassoma de Nlrp3 é uma importante plataforma da imunidade inata para a restrição da infecção por Leishmania, tanto in vitro quanto in vivo. A ativação do inflamassoma de NLRP3 foi crítica para o controle da replicação do parasito em culturas de macrófagos e in vivo, sendo esse controle mediado pela produção de IL-1² e óxido nítrico. Dessa forma, torna-se essencial compreender os mecanismos envolvidos na ativação do inflamassoma de Nlrp3 em resposta à infecção por L. amazonensis. É descrito que receptores de lectina tipo C, tais como Dectin-1 participam da ativação do inflamassoma de Nlrp3 em reposta a infecções fúngicas, por mecanismos dependentes da produção de superóxidos e sinalização via Syk kinase. Sendo assim, é possível que a sinalização Dectin-1/Syk possa participar da ativação do inflamassoma de Nlrp3 em reposta à infecção por Leishmania. Neste trabalho, avaliaremos o papel da via de sinalização Dectin-1/Syk na ativação do inflamassoma de Nlrp3 em macrófagos durante a infecção por L. amazonensis. Os resultados obtidos no presente trabalho colaboram não apenas para elucidar os mecanismos que controlam a ativação do inflamassoma, mas também para compreender os fenômenos básicos relacionados à iniciação e controle da resposta imunológica desencadeada por esse parasito que podem estar diretamente associados com a patogênese da leishmaniose. (AU)
|