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Tratamento de amostras primárias de tumores colorretais com quinacrina e 5-fluorouracil

Processo: 16/04446-1
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2016
Vigência (Término): 31 de outubro de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Bryan Eric Strauss
Beneficiário:Paulo Roberto Del Valle
Supervisor no Exterior: Wafik S. El-Deiry
Instituição-sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Fox Chase Cancer Center (FCCC), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:13/16074-3 - As vias de p53/ARF e interferon-beta como alvos de terapia gênica de carcinoma colorretal, BP.DR
Assunto(s):Oncologia   Neoplasias colorretais   Quinacrina   Proteína supressora de tumor p53

Resumo

O câncer colorretal ainda apresenta diversos desafios, apesar dos recentes avanços em seu tratamento. Ele é o terceiro carcinoma mais comum e o segundo em causas de mortes relacionadas ao câncer. Existe uma gama de alterações genéticas ligadas ao desenvolvimento e progressão do câncer colorretal, mas esses vários fenótipos estão unidos por alterações no balanço entre vias gênicas de supressores tumorais e oncogênicos, frequentemente envolvendo o p53. Como o p53 tem como principal função induzir morte celular, muitos tentam restaurar sua função com abordagens farmacológicas. Surpreendentemente, quinacrina se mostrou capaz de restaurar p53 de sua degradação pelo proteassoma e induzir a expressão de genes alvos, incluindo DR5. Também foi observado que quinacrina pode levar a morte celular dependente e independente de p53. No câncer colorretal, quinacrina foi testada contra um painel de 10 linhagens celulares, mostrando uma potente ação citostática in vitro e in vivo, com inibição da via de NFkB. Além disso, quinacrina mostrou sinergismo com 5-fluorouracil (5-FU), um quimioterápico padrão no tratamento do câncer colorretal, resultando em aumento significante de morte celular. Entretanto, muitas questões ainda estão em aberto sobre o mecanismo molecular do sinergismo entre quinacrina e 5-FU. Por exemplo, esta combinação de drogas ainda não foi testada em modelos organoides e em cultura primária, possivelmente revelando a indução de morte celular imunogênica em um modelo clinicamente relevante. Assim, nós propomos a avaliação de amostras primárias derivadas de pacientes de câncer colorretal tratadas com 5-FU e quinacrina, in vitro e in vivo, com o objetivo de revelar os mediadores chaves da resposta celular.