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Exploração de estratégias de triagem para identificar inibidores de n°,5 N10: metilenotetrahidrofolato desidrogenase-ciclohidrolase de Xanthomonas albilineans

Processo: 16/16038-5
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 21 de novembro de 2016
Vigência (Término): 20 de novembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Rafael Victorio Carvalho Guido
Beneficiário:Renata Vieira Bueno
Supervisor no Exterior: William Nigel Hunter
Instituição-sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of Dundee, Escócia  
Vinculado à bolsa:13/04737-8 - Descoberta e planejamento de inibidores da síntese de folatos como candidatos a defensivos agrícolas para a cultura da cana-de-açúcar, BP.DR
Assunto(s):Química médica   Biologia estrutural   Doenças de plantas   Escaldadura da folha   Cana-de-açúcar   Xanthomonas

Resumo

Os derivados da cana-de-açúcar destacam-se como contribuintes majoritários dentre as fontes de energia renováveis na produção de bioenergia. No entanto, a ocorrência de doenças graves afeta a produtividade das culturas de cana de açúcar. Uma dessas doenças é a escaldadura das folhas, causada pela bactéria gram-negativa Xanthomonas albilineans. A escaldadura das folhas tem um impacto dramático na produtividade da cana, incluindo a diminuição do rendimento e reduzindo a qualidade do caldo extraído. A ausência de agentes químicos ou biológicos para o tratamento da doença justifica a investigação e o desenvolvimento de novas moléculas bioativas como agroquímicos eficazes e seletivos. Uma via metabólica atraente explorada para esta finalidade é a biossíntese de folatos. As enzimas envolvidas na síntese e modificação de folatos são alvos moleculares validados para o planejamento de inibidores. Neste contexto, a enzima N5,N10-metilenotetrahidrofolato desidrogenase-ciclohidrolase (XaFolD) é essencial para a biossíntese dos folatos e foi selecionada para a caracterização estrutural e funcional. A caracterização estrutural e cinética da XaFolD previamente realizada em nosso laboratório fornece bases para explorar essa enzima como um alvo molecular para a triagem e descoberta de inibidores. Nesta proposta, iremos investigar a associação de ensaios de triagem de alto rendimento (HTS, do inglês High Throughput Screening) e métodos de triagem virtual (VS, do inglês Virtual Screening) para explorar diversas estruturas químicas com o objetivo de descobrir inibidores de XaFolD. Os ligantes identificados por essas estratégias serão caracterizados por métodos biofísicos e cinéticos para melhor compreensão das interações moleculares e do modo de inibição. Os inibidores mais potentes de XaFolD serão avaliados in vitro contra X. albilineans. Diante do exposto, esperamos que a estratégia integrada e multidisciplinar proposta resulte na identificação de inibidores de XaFolD que sejam compostos-líderes para o desenvolvimento de agroquímicos. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BUENO, RENATA; DAWSON, ALICE; HUNTER, WILLIAM N. An assessment of three human methylenetetrahydrofolate dehydrogenase/cyclohydrolase-ligand complexes following further refinement. ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION F-STRUCTURAL BIOLOGY COMMUNICATIONS, v. 75, n. 3, p. 148-152, MAR 2019. Citações Web of Science: 0.

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