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Avaliação translacional do envolvimento das subunidades NR1 e NR2 do receptor N-Metil-D-Aspartato (NMDAR) na fisiopatogenia da esquizofrenia

Processo: 16/17170-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Vigência (Início): 01 de setembro de 2016
Vigência (Término): 31 de outubro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:Paulo Louzada Junior
Beneficiário:Camila Marcelino Loureiro
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
Assunto(s):Esquizofrenia

Resumo

Os transtornos psiquiátricos são condições altamente prevalentes, com significativa morbimortalidade, que afetam uma parcela significativa da população mundial. Dentre os transtornos psicóticos, a esquizofrenia se destaca, sendo considerado um transtorno mental complexo que afeta, em média, 1% da população mundial. A esquizofrenia apresenta sintomatologia e evolução clínica heterogêneas e muitas vezes debilitantes, por aparecer em um período crítico no início da idade adulta, além de estar associada a custos elevados de saúde (Gilmore et al., 2006; Messias et al., 2007; Van Os e Kapur, 2009; Kato et al., 2011).Neste contexto, o Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID, Processo 2013/08216-2) realiza investigação integrativa e translacional para identificar e validar novas rotas biológicas envolvidas na indução e na resolução da inflamação. As pesquisas envolvem triagem genética de alto desempenho e o resultado esperado é o desenvolvimento de estratégias terapêuticas inovadoras. Entende-se que a relevância desse projeto para a saúde pública acarreta na necessidade de serem criadas inúmeras estratégias de para implementação de um centro de coleta de amostras em pacientes com doenças inflamatórias, no caso especifico, a esquizofrenia. Esta atuação se dá por meio do Work Package 7 (WP7) que tem como um de seus focos implementar os ensaios clínicos de pesquisa em humanos, no intuito de desenvolver novos biomarcadores e novos medicamentos para a esquizofrenia. A etiologia da esquizofrenia é multifatorial, envolvendo desde fatores biológicos, como a predisposição genética, infecções no período de vida intrauterino, complicações obstétricas e alterações de neurodesenvolvimento, até fatores ambientais, como traumas na infância ou adolescência, migração e uso de substâncias psicoativas, que podem interagir de forma sinérgica, aumentando o risco de desenvolvimento da psicose (Tournier, 2013). Dentre os fatores biológicos, alterações de neurotransmissores, em particular do sistema glutamatérgico, têm sido implicadas na etiologia da esquizofrenia (Bressan e Pilowsky, 2003).Tendo-se em vista que a participação glutamatérgica na etiopatogenia da esquizofenia provavelmente se dá via receptor NMDA, avaliar a atividade dos receptores NMDA torna-se premente nestes pacientes. Esta caracterização é dependente do nível de expressão gênica destes receptores. Estudos post-mortem mostraram redução da expressão de genes dos receptores NMDA no tálamo de pacientes esquizofrênicos, incluindo os genes NR1, NR2B e NR2C (Ibrahim et al., 2000; Clinton et al., 2003). Embora o significado dessas alterações não seja conhecido, podemos supor que como o NMDAR tem múltiplas subunidades e mecanismos de regulação, qualquer alteração de um único componente pode levar a disfunção e contribuir para a neurobiologia subjacente aos transtornos psicóticos (Cherlyn et al., 2010).Neste contexto, estudo prévio realizado em nosso laboratório demonstrou que as subunidades NR1 e NR2 do NMDAR estavam diminuídas no sangue periférico de pacientes de primeiro episódio psicótico (PEP), comparados a controles saudáveis e aos irmãos não doentes (Loureiro et al., 2016). Indivíduos com valores plasmáticos de NR2 inferiores a 2,917 ng/mL apresentam um risco 10,61 vezes maior de estar doente (PEP) de quem não possui o NR2 abaixo deste valor. Esta redução dos níveis plasmáticos dos receptores NR1 e NR2 em pacientes em PEP ainda não foi descrita na literatura e trouxe à tona diversos questionamentos com relação ao seu papel na etiopatogenia da esquizofrenia e outros transtornos psicóticos e um deles é como estaria a expressão dos genes das subunidades NR1/NR2 nos glóbulos brancos dos pacientes com esquizofrenia, realçando que não existem estudos avaliando estas alterações no sangue periférico. Desta feita, a quantificação plasmática da subunidade NR2 pode ser um candidato a biomarcador desses transtornos psicóticos, sendo este um dos motivos que (continua no plano atividades)

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