Controle de tumores induzidos por HPV por imunoterapia baseada na associação de anticorpos monoclonais de bloqueio de vias imunossupressoras a uma vacina terapêutica capaz de ativar linfócitos T CD8+ citotóxicos

• Processo: 16/14344-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de outubro de 2016
• Vigência (Término): 30 de novembro de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Luis Carlos de Souza Ferreira
• Beneficiário: Natiely Silva Sales
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Vacinas Neoplasias do colo uterino Vacinas de DNA Imunoterapia Anticorpos monoclonais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anticorpos monoclonais | câncer cervical | imunoterapia | Vacina de DNA | Vacinas

Resumo

O câncer cervical, associado a infecções persistentes pelo vírus do papiloma humano (HPV), é um problema de saúde pública e representa o terceiro tipo de câncer mais frequentes em mulheres. Pacientes diagnosticados com tumores induzidos por HPV são tratados com cirurgia, radioterapia e quimioterapia, que apresentam menor taxa de eficiência para graus mais avançados da doença e indução de efeitos adversos severos. Diversos estudos buscam desenvolver novas terapias contra câncer associado à infecção por HPV como a combinação de estratégias quimioterápicas e imunoterapêuticas que atuam em diferentes mecanismos (morte celular, imunossupressão, indução de resposta antígeno específica). O estabelecimento de um tratamento imunoterápico capaz de ativar células do sistema imunológico para atuar especificamente sobre as células tumorais pode influenciar de forma significativa o sucesso dos tratamentos convencionais e a melhoria da qualidade de vida dos pacientes. No Laboratório de Desenvolvimento de Vacinas (LDV) foi desenvolvida uma vacina de DNA contra tumores induzidos por HPV baseada na expressão de uma proteína híbrida resultado da fusão gênica da glicoproteína D (gD) do HSV-1 a oncoproteína E7 do HPV-16 (pgDE7h). Em modelo animal, a administração desta vacina demonstrou ser eficaz na indução de resposta celular citotóxica específica e no controle de tumores que expressam as proteínas E6 e E7 de HPV-16 (células TC-1). Entretanto, a translação clínica da vacina requer um aumento de sua potência, principalmente para o controle de tumores mais avançados. No presente trabalho, propomos o desenvolvimento de uma nova imunoterapia baseada na associação de anticorpos monoclonais de bloqueio de "checkpoints" imunológicos (anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PDL-1), e a vacina pgDE7h, buscando avaliar a resposta antitumoral em camundongos implantados com as células TC-1 pela via subcutânea ou de mucosa (oral ou intravaginal). Após o estabelecimento do protocolo vacinal, o tratamento será associado ao quimioterápico cisplatina, visando verificar um possível efeito sinérgico com a terapia padrão. Será avaliada a capacidade dos diferentes protocolos terapêuticos em ativar respostas imune antígeno-específicas e controlar a resposta imunossupressora desencadeada pelo tumor. A partir da pesquisa proposta, esperamos obter dados que contribuam para o estabelecimento de uma terapia inovadora, baseada na combinação de imunoterapia ativa (vacina de DNA) e passiva (anticorpos monoclonais) passível de ser validada em condições clínicas rapidamente.

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

RAMOS DA SILVA, JAMILE; RAMOS MORENO, ANA CAROLINA; SILVA SALES, NATIELY; DE OLIVEIRA SILVA, MARIANGELA; APS, LUANA R. M. M.; PORCHIA, BRUNA F. M. M.; BITENCOURT RODRIGUES, KARINE; CESTARI MORENO, NATALIA; VENCESLAU-CARVALHO, ALEXIA ADRIANNE; MENCK, CARLOS FREDERICO M.; et al. A therapeutic DNA vaccine and gemcitabine act synergistically to eradicate HPV-associated tumors in a preclinical model. ONCOIMMUNOLOGY, v. 10, n. 1, JAN 1 2021. (11/51218-0, 16/14344-1, 16/00708-1, 15/16505-0, 18/26555-2, 16/11397-7, 17/21358-1, 16/11594-7, 14/11073-1)

SILVA, JAMILE R.; SALES, NATIELY S.; SILVA, MARIANGELA O.; APS, LUANA R. M. M.; MORENO, ANA C. R.; RODRIGUES, ELAINE G.; FERREIRA, LUIS C. S.; DINIZ, MARIANA O.. Expression of a soluble IL-10 receptor enhances the therapeutic effects of a papillomavirus-associated antitumor vaccine in a murine model. CANCER IMMUNOLOGY IMMUNOTHERAPY, v. 68, n. 5, p. 753-763, MAY 2019. (16/00708-1, 16/14344-1, 15/16505-0, 16/11397-7, 13/15360-2, 11/51218-0, 14/11073-1)

DA SILVA, JAMILE RAMOS; RODRIGUES, KARINE BITENCOURT; PELEGRIN, GUILHERME FORMOSO; SALES, NATIELY SILVA; MURAMATSU, HIROMI; SILVA, MARIANGELA DE OLIVEIRA; PORCHIA, BRUNA F. M. M.; MORENO, ANA CAROLINA RAMOS; APS, LUANA RAPOSO M. M.; VENCESLAU-CARVALHO, ALEXIA ADRIANNE; et al. Single immunizations of self-amplifying or non-replicating mRNA-LNP vaccines control HPV-associated tumors in mice. Science Translational Medicine, v. 15, n. 686, p. 18-pg., 2023-03-08. (16/20045-7, 16/00708-1, 15/16505-0, 16/11594-7, 13/15360-2, 17/21358-1, 19/01523-3, 18/26515-0, 21/03326-0, 18/07629-5, 16/14344-1)

PEREIRA, LENNON RAMOS; DOS SANTOS ALVES, RUBENS PRINCE; SALES, NATIELY SILVA; ANDREATA-SANTOS, ROBERT; VENCESLAU-CARVALHO, ALEXIA ADRIANNE; PEREIRA, SAMUEL SANTOS; CASTRO-AMARANTE, MARIA FERNANDA; RODRIGUES-JESUS, MONICA JOSIANE; DE PINHO FAVARO, MARIANNA TEIXEIRA; CHURA-CHAMBI, ROSA MARIA; et al. Enhanced Immune Responses and Protective Immunity to Zika Virus Induced by a DNA Vaccine Encoding a Chimeric NS1 Fused With Type 1 Herpes Virus gD Protein. FRONTIERS IN MEDICAL TECHNOLOGY, v. 2, p. 14-pg., 2020-12-03. (14/17595-0, 16/20045-7, 16/23560-0, 18/14459-9, 16/05570-8, 18/08199-4, 17/09661-0, 16/14344-1)

ANDREATA-SANTOS, ROBERT; MACHADO, RAFAEL RAHAL GUARAGNA; DOS SANTOS ALVES, RUBENS PRINCE; SALES, NATIELY SILVA; SOARES, CAMILA PEREIRA; RODRIGUES, KARINE BITENCOURT; SILVA, MARIANGELA OLIVEIRA; FAVARO, MARIANNA TEIXEIRA DE PINHO; RODRIGUES-JESUS, MONICA JOSIANE; YAMAMOTO, MARCIO MASSAO; et al. Validation of Serological Methods for COVID-19 and Retrospective Screening of Health Employees and Visitors to the Sao Paulo University Hospital, Brazil. FRONTIERS IN CELLULAR AND INFECTION MICROBIOLOGY, v. 12, p. 8-pg., 2022-06-02. (20/08943-5, 16/20045-7, 21/05661-1, 14/50890-5, 16/23560-0, 15/02352-7, 20/06409-1, 17/24769-2, 16/14344-1, 18/23680-0, 20/10700-3, 18/07629-5, 18/07142-9)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

SALES, Natiely Silva. Controle de tumores induzidos por HPV por imunoterapia baseada na associação de anticorpos monoclonais de bloqueio de vias imunossupressoras a uma vacina terapêutica capaz de ativar linfócitos T CD8+ citotóxico.. 2021. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI) São Paulo.