Biologia estrutural e desenvolvimento de fármacos contra a proteína NS5 do vírus Zika

• Processo: 16/17153-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2016
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Glaucius Oliva
• Beneficiário: Ketllyn Irene Zagato de Oliveira
• Instituição Sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/07600-3 - CIBFar - Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos, AP.CEPID
• Assunto(s): Biologia estrutural Química médica Proteínas do nucleocapsídeo Desenvolvimento de fármacos Antivirais Vírus Zika Cristalografia de proteínas Cristalografia de raios X
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cristalografia de Proteínas | Ns5 | planejamento e descoberta de farmacos anti-virais | Química Medicinal | Zika vírus | Biologia Estrutral e Planejamento de Fármacos

Resumo

Zika virus é um membro da família dos Flavivirus, com genoma constituído por uma única fita positiva de RNA que codifica por 3 proteinas estruturais e outras 7 não estruturais. Sua ocorrência no Brasil foi relatada pela primeira vez em abril de 2015 e desde então já foram notificados 148.905 casos. Os sintomas típicos da doença são febre moderada, erupções cutâneas, artralgias, dor de cabeça e conjuntivite, semelhantes, embora menos intensos, aos sintomas do vírus da dengue. O impacto maior da epidemia decorre da ocorrência de um grande numero de casos de microcefalia em bebes e fetos de gestantes que foram infectadas com o vírus. Diante desses fatos muitos estudos vêm sendo realizados, para a busca de um possível candidato a fármaco eficaz contra o ZIKV, já que a epidemia está se espalhando não só pelo Brasil, mas também por muitos países da América do Sul e Central. Dentre as metodologias disponíveis para a seleção de novos fármacos está o planejamento baseado na estrutura do receptor (SBDD). Com base na estrutura tridimensional de proteínas-alvo validadas, este método utiliza diversas técnicas computacionais, sempre integradas com métodos experimentais de síntese e avaliação dos compostos planejados, e tem sido cada vez mais usada para o desenvolvimento de novos fármacos. A proteína não-estrutural NS5 do ZIKV contém dois domínios que desempenham funções centrais para a replicação do RNA viral na célula infectada, um domínio tipo RNA-dependente-RNA-polimerase (RdPd) e um domínio metiltransferase. O bloqueio específico de qualquer destas funções é letal para a replicação do vírus. Neste projeto é proposta a expressão, purificação e determinação da estrutura tridimensional por cristalografia de raios-X da proteína NS5 ZIKV (integral e domínios funcionais), bem como a busca por ligantes desta proteína, possíveis candidatos a fármacos, para tanto utilizando produtos naturais ou substâncias sintéticas desenvolvidas no Centro de Pesquisa e Inovação em Biodiversidade e Fármacos (CIBFar-CEPID). Uma vez que hits (moléculas com atividade promissora) são identificados, estes serão otimizados por ciclos de planejamento-síntese química-avaliação bioquímica/biológica, concentrando-se em tanto nos critérios de afinidade e especificidade para o alvo, quanto a farmacocinética e toxicologia adequada para aplicações farmacológicas. O objetivo final é conseguir pelo menos um candidato a fármaco anti-zika, em condições para entrar em estudos pré-clínicos e clínicos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GODOY, ANDRE S.; LIMA, GUSTAVO M. A.; OLIVEIRA, KETLLYN I. Z.; TORRES, NAIARA U.; MALUF, FERNANDO V.; GUIDO, RAFAEL V. C.; OLIVA, GLAUCIUS. Crystal structure of Zika virus NS5 RNA-dependent RNA polymerase. NATURE COMMUNICATIONS, v. 8, MAR 27 2017. (14/50381-3, 13/07600-3, 16/17153-2, 15/16811-3, 16/19712-9)

MOTTIN, MELINA; CAESAR, LINDSAY K.; BRODSKY, DAVID; MESQUITA, NATHALYA C. M. R.; DE OLIVEIRA, KETLLYN ZAGATO; NOSKE, GABRIELA DIAS; SOUSA, BRUNA K. P.; RAMOS, PAULO R. P. S.; JARMER, HANNAH; LOH, BONNIE; et al. Chalcones from Angelica keiskei (ashitaba) inhibit key Zika virus replication proteins. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 120, p. 12-pg., 2022-02-03. (13/07600-3, 16/17153-2, 18/19574-0, 20/12904-5)