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Análise funcional de mutações no gene FBN1 em células-tronco pluripotentes humanas (hPSCs)

Processo: 16/16076-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de novembro de 2016
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Lygia da Veiga Pereira
Beneficiário:Juliana Borsoi Sant'Ana
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):17/17186-0 - Revelando mecanismos da miocardiopatia na Síndrome de Marfan, BE.EP.DD
Assunto(s):Genética molecular   Células-tronco pluripotentes   Mutação   Proteínas de matriz extracelulares   Fibrilina   Haploinsuficiência   Miócitos cardíacos   Síndrome de Marfan

Resumo

O gene FBN1 codifica a proteína de matriz extracelular fibrilina-1, principal componente estrutural das microfibrilas que compõem as fibras elásticas. Mutações neste gene foram relacionadas à ocorrência da Síndrome de Marfan (SMF), uma doença de caráter autossômico dominante, cujas manifestações clínicas incluem miocardiopatia dilatada (DCM), crescimento excessivo dos ossos e deformidades torácicas. Apesar de mais de 3000 mutações já terem sido descritas para a síndrome, não existe ainda uma correlação genótipo-fenótipo bem estabelecida para a doença. A fibrilina-1 está envolvida na modulação da biodisponibilidade do fator de crescimento tumoral-beta (TGF-beta) durante a osteogênese e, in vitro, hPSCs de pacientes com SMF mostram ausência de diferenciação osteogênica quando comparadas com células selvagens, o que é revertido com a inibição da sinalização por TGF-beta. Em um modelo murino haploinsuficiente para a fibrilina-1, foi demonstrado que a ocorrência de DCM, presente em menos de 25% dos pacientes, é uma consequência primária da SMF e não secundária, como se pensava anteriormente. In vitro, cardiomiócitos derivados de iPSCs de pacientes portadores de formas familiais de DCM (não relacionadas à SMF) demonstram diminuição da força contrátil basal e induzida por estresse, além de desorganização sarcomérica. O CRISPR/Cas9 é um sistema utilizado como ferramenta de edição direcionada de DNA que possibilita a engenharia de modelos moleculares mutantes a partir de modelos selvagens, produzindo linhagens isogênicas que facilitam o estudo das consequências fenotípicas de diferentes mutações em um gene de interesse. Diante disso, no presente trabalho, propõe-se a geração de novas linhagens de hPSCs mutantes para o gene FBN1 por meio da edição genômica com o objetivo de se analisar funcionalmente o efeito da haploinsuficiência ou da dominância negativa da fibrilina-1 no processo de diferenciação osteogênica e em cardiomiócitos diferenciados e estabelecer novas correlações genótipo-fenótipo para a SMF. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SARAFIAN, RAQUEL; MORATO-MARQUES, MARIANA; BORSOI, JULIANA; PEREIRA, LYGIA VEIGA. Monitoring cell line identity in collections of human induced pluripotent stem cells. STEM CELL RESEARCH, v. 28, p. 66-70, APR 2018. Citações Web of Science: 0.

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