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Caracterização de subgrupos genéticos em linfoma de grandes células anaplásicos, alk negativos Através da Técnica de FISH em casos brasileiros

Processo: 16/09180-0
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Vigência (Início): 07 de novembro de 2016
Vigência (Término): 06 de novembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Pesquisador responsável:Cristiane Rúbia Ferreira
Beneficiário:Cristiane Rúbia Ferreira
Anfitrião: Yasodha Natkunam
Instituição-sede: Hospital Universitário (HU). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa: Stanford University, Estados Unidos  
Assunto(s):Linfoma não Hodgkin   Linfoma de células T periférico   Hibridização in situ fluorescente   Linfoma anaplásico de células grandes

Resumo

O linfoma de grandes células anaplásicas ALK-negativo (ALCL, ALK-) é uma entidade provisória na última classificação da OMS e é definido como uma neoplasia de células T CD30+, que não pode ser diferenciado baseado em critérios morfológicos do ALCL, ALK+, mas não tem a proteína quinase ALK. Casos com envolvimento cutâneo devem ser distinguidos do ALCL primário cutâneo (pcALCL). Questiona-se se o ALCL, ALK- seria melhor classificado como uma variante anaplásica do linfoma de células T periférico sem outra especificação (PTCL-SOE), já que não existe biomarcador específico para ALCL, ALK- ou PTCL-SOE, e o diagnóstico diferencial (DD) entre eles é feito com base em aspectos histológicos. Pode haver uma sobreposição morfológica entre ALCL, ALK- e PTCL-SOE, uma vez que casos de PTCL-SOE mostram grande diversidade morfológica, com presença de células pequenas com pouca atipia até células grandes e pleomórficas, às vezes com características anaplásicas. Mesmo no estudo imuno-histoquímico (IHQ) a positividade dos marcadores não é uniforme e alguns anticorpos podem apresentar positividade por ambas as entidades, assim geralmente um amplo painel de anticorpos é utilizado. O DD é muito mais difícil entre casos de PTCL-SOE com positividade para CD30, 4,5-18,39% de casos pode apresentar positividade em mais do que 75-80% das células tumorais. No entanto diferenças no curso clínico e prognóstico justificam classificar casos de ALCL, ALK- em uma entidade separada do PTCL-SOE (OS de 49% x 32%). Estudos de biologia molecular sugerem que uma subclassificação molecular pode ser clinicamente relevante nos ALCL, ALK-. Recentemente foram descritas duas translocações recorrentes em ALCL, ALK-, a primeira é t (6; 7) (p25.3; q32.3), DUSP22-IRF4 (rearranjos DUSP22), que foram identificados em aproximadamente 30% dos casos . Estes rearranjos também podem ser visto em casos de pcALCL (28%) e papulose linfomatoide. A outra translocação envolve rearranjo do locus do gene TP63 em 3q28, presentes em cerca de 8% de casos. Os casos remanescentes que não apresentam nenhuma dessas translocações (DUSP22 e TP63; e também ALK), que são mutuamente excludentes, foram designados como triplo negativo. Finalmente, a coexpressão ectópica dos genes ERBB4 e COL29A1 foi detectada em 24% dos pacientes com ALCL, ALK-, mas ausente nos casos de PTCL-SOE e ALCL, ALK+. A disfunção do ERBB4 é caracterizada pela expressão de dois transcritos truncados com potencial oncogênico. Porém, não está definido se existe coexpressão de ERBB4 com os outros subgrupos genéticos de ALCL, ALK- descritos. Curiosamente, estes subgrupos genéticos de ALCL, ALK- apresentam diferentes características morfológicas, imunofenotípicas e prognósticas. Casos com a translocação DUSP22 tem evolução favorável, com sobrevida em 5 anos de 90%. Morfologicamente, apresentam aspecto monótono, com lençóis de células diagnósticas com aspecto semelhantes a 'rosca', sem células grandes pleomórficas, como células grinalda-símile e Reed-Stenberg-símile. Na IHQ, ALCL DUSP22-rearranjados geralmente são negativos para marcadores citotóxicos. ALCL TP63-rearranjados apresentam evolução muito pobres, com sobrevida em 5 anos de 17%. Embora ALCL TP63-rearranjados são raros, morfologicamente, eles não tendem a ter grandes células pleomórficas, que foram observadas quase exclusivamente em ALCL triplo-negativo e ALCL, ALK+. O p63 marcador foi expresso em todos os casos por IHQ. Pacientes com ALCL ERBB4+ apresentaram sobrevida semelhantes aos pacientes com ALCL, ALK-. Interessantemente, esses casos mostraram uma morfologia Hodgkin-símile e com forte correlação com MMP9+ por IHQ, o que poderia ser uma ferramenta para reconhecê-los. Assim, esses avanços em estudos moleculares demonstraram que ALCL, ALK- tem vários subgrupos genéticos. Neste sentido, propomos um estudo cooperativo com o Departamento de Patologia da Universidade de Stanford para estudar, configurar teste de FISH e validar o teste para o uso clínico destes casos incomuns. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FERREIRA, CRISTIANE R.; MANOHAR, VIDHYA; ZHAO, SHUCHUN; BANGS, CHARLES D.; CHERRY, ATHENA; AZEVEDO, RAYMUNDO SOARES; LAGE, LUIS A. P. C.; PEREIRA, JULIANA; ZERBINI, MARIA C. N.; GRATZINGER, DITA; NATKUNAM, YASODHA. Genetic Subtypes of Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma Show Distinct Differences in PD-L1 Expression and Regulatory and Cytotoxic T Cells in the Tumor Microenvironment. APPLIED IMMUNOHISTOCHEMISTRY & MOLECULAR MORPHOLOGY, v. 28, n. 1, p. 10-16, JAN 2020. Citações Web of Science: 0.
FERREIRA, CRISTIANE RUBIA; ZHAO, SHUCHUN; SANCHES, JOSE ANTONIO; MIYASHIRO, DENIS; CURY-MARTINS, JADE; AZEVEDO, RAYMUNDO SOARES; ZERBINI, MARIA C. N.; NATKUNAM, YASODHA; GRATZINGER, DITA. Clinicopathologic and microenvironmental analysis of primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: a 26 year experience from an academic medical center in Brazil. DIAGNOSTIC PATHOLOGY, v. 14, n. 1 OCT 22 2019. Citações Web of Science: 0.
FERREIRA, CRISTIANE R.; ZHAO, SHUCHUN; SAHOO, MALAYA K.; PINSKY, BENJAMIN; WEBER, JENNA; LAGE, LUIS A. P. C.; PEREIRA, JULIANA; ZERBINI, MARIA C. N.; NATKUNAM, YASODHA. FOXP3-positive T-cell lymphomas in non-HTLV1 carriers include ALK-negative anaplastic large cell lymphoma: expanding the spectrum of T-cell lymphomas with regulatory phenotype. HUMAN PATHOLOGY, v. 80, p. 138-144, OCT 2018. Citações Web of Science: 0.

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