Planejamento, síntese e atividade antituberculose de novas oxazolidinonas úteis ao tratamento da tuberculose multirresistente

• Processo: 16/09502-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2016
• Data de Término da vigência: 13 de novembro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise e Controle de Medicamentos
• Pesquisador responsável: Jean Leandro dos Santos
• Beneficiário: Guilherme Felipe dos Santos Fernandes
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 18/17739-2 - Síntese de Novos Derivados de Nitroimidazooxazina Planejados como Agentes Antituberculose, BE.EP.DR
• Assunto(s): Mycobacterium tuberculosis Tuberculose resistente a múltiplos medicamentos Tuberculose Oxazolidinonas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Benzofuroxano | Mycobacterium tuberculosis | Oxazolidinonas | Tuberculose | tuberculose multirresistente | Química Farmacêutica e Medicinal

Resumo

O Mycobacterium tuberculosis (MTB), principal agente da tuberculose (TB), é responsável pela morte anual de 1,5 milhões de pessoas no mundo. Atualmente, uma das grandes preocupações mundiais é o aumento do número de casos de TB multirresistente a fármacos (MDR-TB) e TB extensivamente resistente a fármacos (XDR-TB) devido à elevada taxa de mortalidade, dificuldade de tratamento e os altos custos envolvidos nessas condições. A bedaquilina é o único recurso terapêutico aprovado pela agência norte americana Food and Drug Administration (FDA) para tratamento da MDR-TB e XDR-TB, entretanto, cepas resistentes a este fármaco já tem sido caracterizadas justificando a necessidade da descoberta de novos fármacos. Por meio de screening de uma biblioteca contendo mais de 5 mil moléculas identificamos derivados benzofuroxânicos com potente atividade anti-TB em cepas H37Rv e em isolados clínicos multirresistentes com valores de CIM90 variando entre 1.44 ¼M e 62 ¼M. Além disso, estudos de transcriptômica revelaram que o provável mecanismo de ação destes compostos se dê através da inibição da síntese de proteínas, por ligação dos compostos à subunidade ribossômica. Assim, a fim de otimizar esta classe de compostos e utilizando a estratégia de modificação molecular, sintetizaremos duas novas séries de compostos híbridos que serão avaliados contra cepas de MTB H37Rv e isolados clínicos multirresistentes caracterizados fenotipicamente e genotipicamente. Também será investigado o provável mecanismo e local de ligação desta nova série de moléculas no ribossomo através de ensaios utilizando micobacteriófagos e toeprinting. Espera-se neste estudo identificar novos candidatos a fármacos para tratamento de tuberculose multirresistente que possam se tornar uma alternativa ao tratamento anti-TB atual.

Publicações científicas

(13)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

FERNANDES, Guilherme Felipe dos Santos. Planejamento, síntese e avaliação anti-Mycobacterium tuberculosis de novos derivados benzofuroxanos e nitroimidazooxazinas úteis para o tratamento da tuberculose multirresistente. 2021. Tese de Doutorado - Universidade Estadual Paulista (Unesp). Instituto de Química. Araraquara Araraquara.