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Planejamento, síntese e atividade antituberculose de novas oxazolidinonas úteis ao tratamento da tuberculose multirresistente

Processo: 16/09502-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2016
Situação:Interrompido
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Análise e Controle de Medicamentos
Pesquisador responsável:Jean Leandro dos Santos
Beneficiário:Guilherme Felipe dos Santos Fernandes
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):18/17739-2 - Síntese de novos derivados de Nitroimidazooxazina planejados como agentes antituberculose, BE.EP.DR
Assunto(s):Mycobacterium tuberculosis   Tuberculose   Oxazolidinonas

Resumo

O Mycobacterium tuberculosis (MTB), principal agente da tuberculose (TB), é responsável pela morte anual de 1,5 milhões de pessoas no mundo. Atualmente, uma das grandes preocupações mundiais é o aumento do número de casos de TB multirresistente a fármacos (MDR-TB) e TB extensivamente resistente a fármacos (XDR-TB) devido à elevada taxa de mortalidade, dificuldade de tratamento e os altos custos envolvidos nessas condições. A bedaquilina é o único recurso terapêutico aprovado pela agência norte americana Food and Drug Administration (FDA) para tratamento da MDR-TB e XDR-TB, entretanto, cepas resistentes a este fármaco já tem sido caracterizadas justificando a necessidade da descoberta de novos fármacos. Por meio de screening de uma biblioteca contendo mais de 5 mil moléculas identificamos derivados benzofuroxânicos com potente atividade anti-TB em cepas H37Rv e em isolados clínicos multirresistentes com valores de CIM90 variando entre 1.44 ¼M e 62 ¼M. Além disso, estudos de transcriptômica revelaram que o provável mecanismo de ação destes compostos se dê através da inibição da síntese de proteínas, por ligação dos compostos à subunidade ribossômica. Assim, a fim de otimizar esta classe de compostos e utilizando a estratégia de modificação molecular, sintetizaremos duas novas séries de compostos híbridos que serão avaliados contra cepas de MTB H37Rv e isolados clínicos multirresistentes caracterizados fenotipicamente e genotipicamente. Também será investigado o provável mecanismo e local de ligação desta nova série de moléculas no ribossomo através de ensaios utilizando micobacteriófagos e toeprinting. Espera-se neste estudo identificar novos candidatos a fármacos para tratamento de tuberculose multirresistente que possam se tornar uma alternativa ao tratamento anti-TB atual.

Publicações científicas (8)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; DENNY, WILLIAM ALEXANDER; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Boron in drug design: Recent advances in the development of new therapeutic agents. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 179, p. 791-804, OCT 1 2019. Citações Web of Science: 0.
DOS SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; FERNANDES, BARBARA COLATTO; VALENTE, VALERIA; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Recent advances in the discovery of small molecules targeting glioblastoma. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 164, p. 8-26, FEB 15 2019. Citações Web of Science: 2.
FERREIRA DE MELO, THAIS REGINA; KUMKHAEK, CHUTIMA; DOS SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; LOPES PIRES, MARIA ELISA; CHELUCCI, RAFAEL CONSOLIN; BARBIERI, KARINA PEREIRA; COELHO, FERNANDA; DE OLIVEIRA CAPOTE, TICIANA SIDORENKO; LANARO, CAROLINA; CARLOS, IRACILDA ZEPPONE; MARCONDES, SISI; CHEGAEV, KONSTANTIN; GUGLIELMO, STEFANO; FRUTTERO, ROBERTA; CHUNG, MAN CHIN; COSTA, FERNANDO FERREIRA; RODGERS, GRIFFIN P.; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Discovery of phenylsulfonylfuroxan derivatives as gamma globin inducers by histone acetylation. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 154, p. 341-353, JUN 25 2018. Citações Web of Science: 0.
DOS SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; PAVAN, ALINE RENATA; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Heterocyclic N-oxides - A Promising Class of Agents against Tuberculosis, Malaria and Neglected Tropical Diseases. CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN, v. 24, n. 12, p. 1325-1340, 2018. Citações Web of Science: 2.
SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; BERNARDES SILVA, GABRIEL DALIO; PAVAN, ALINE RENATA; CHIBA, DIEGO EIDY; CHIN, CHUNG MAN; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Epigenetic Regulatory Mechanisms Induced by Resveratrol. NUTRIENTS, v. 9, n. 11 NOV 2017. Citações Web of Science: 17.
DOS SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; DE SOUZA, PAULA CAROLINA; MORENO-VIGURI, ELSA; SANTIVANEZ-VELIZ, MERY; PAUCAR, ROCIO; PEREZ-SILANES, SILVIA; CHEGAEV, KONSTANTIN; GUGLIELMO, STEFANO; LAZZARATO, LORETTA; FRUTTERO, ROBERTA; CHIN, CHUNG MAN; DA SILVA, PATRICIA BENTO; CHORILLI, MARLUS; SOLCIA, MARIANA CRISTINA; RIBEIRO, CAMILA MARINGOLO; PAIVA SILVA, CAIO SANDER; MARINO, LEONARDO BIANCOLINO; BOSQUESI, PRISCILA LONGHIN; HUNT, DEBBIE M.; DE CARVALHO, LUIZ PEDRO S.; DE SOUZA COSTA, CARLOS ALBERTO; CHO, SANG HYUN; WANG, YUEHONG; FRANZBLAU, SCOTT GARY; PAVAN, FERNANDO ROGERIO; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Design, Synthesis, and Characterization of N-Oxide-Containing Heterocycles with in Vivo Sterilizing Antitubercular Activity. Journal of Medicinal Chemistry, v. 60, n. 20, p. 8647-8660, OCT 26 2017. Citações Web of Science: 8.
DOS SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; CHIN, CHUNG MAN; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Advances in Drug Discovery of New Antitubercular Multidrug-Resistant Compounds. PHARMACEUTICALS, v. 10, n. 2 JUN 2017. Citações Web of Science: 10.
DOS SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; SALGADO, HERIDA REGINA NUNES; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Isoniazid: A Review of Characteristics, Properties and Analytical Methods. CRITICAL REVIEWS IN ANALYTICAL CHEMISTRY, v. 47, n. 4, p. 298-308, 2017. Citações Web of Science: 8.

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