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Consequência funcional da inibição do fator de splicing SF1 em linhagem celular leucêmica

Processo: 16/19658-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2016
Vigência (Término): 30 de setembro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Leticia Fröhlich Archangelo
Beneficiário:Illy Enne Gomes Pereira
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/01458-3 - Investigação da participação da quinase reguladora de fatores de splicing (KIS) na leucemogênese utilizando modelo murino de transplante de medula óssea, AP.JP
Assunto(s):Biologia celular   Biologia molecular   Neoplasias hematológicas   Spliceossomos

Resumo

O fator de splicing SF1 reconhece as regiões 3' dos íntrons durante os estágios iniciais na formação do spliceossomo, mas não é necessário para o splicing geral de todos os pré-mRNA nas células. Até o momento, sabe-se que sem a participação de SF1 no processamento de alguns pré-mRNA a viabilidade celular é reduzida, no entanto, esses pré-mRNA substratos de SF1 ainda não foram identificados. Assim, SF1 tem como alvo um sub-conjunto de pré-mRNAs, atuando como um fator de splicing alternativo. Adicionalmente à função de SF1 em splicing, seu envolvimento em tumorigênese também tem sido evidenciado. Os dados existentes indicam que SF1 pode atuar tanto como um oncogene ou como um supressor tumoral, dependendo do tipo celular e modelo analisado. Ademais, estudos recentes demonstraram a ocorrência de mutações em SF1 em doenças hematológicas, mas a correlação da consequência funcional entre o splicing de RNA anormal devido a mutações e/ou alterações na expressão deste gene e a leucemogênese ainda não está caracterizada. Sugere-se que a consequência dessas mutações seja o não reconhecimento da extremidade 3' do íntron e a produção de um mRNA maduro aberrante. Atualmente, discute-se que essas alterações no processo de splicing podem representar um novo mecanismo na leucemogênese. Por isso, a análise da consequência funcional da inibição de SF1 em células de linhagens hematopoiéticas contribuirá para compreensão do envolvimento de SF1 em neoplasias hematológicas. O knockdown de SF1 nos permitirá analisar os efeitos causados pela diminuição da sua expressão durante a diferenciação e proliferação em células de linhagem leucêmica, como, também, avaliar a atuação de SF1 no processamento de pré-mRNA nestas células e assim, descobrir se esse fator de splicing contribui com o processo de leucemogênese. Para atingirmos nosso objetivo, primeiramente, avaliaremos a expressão do gene SF1 em linhagens celulares leucêmicas a fim de escolhermos a linhagem mais adequada para inibição de SF1 mediada por lentivírus. A linhagem silenciada será utilizada para ensaios funcionais in vitro e in vivo. Este trabalho é uma expansão dos projetos em desenvolvimento em nosso grupo envolvendo a proteína quinase KIS, a qual interage e fosforila SF1 e, assim, pretendemos fornecer uma visão abrangente do papel emergente da maquinaria do spliceossomo na biogênese dos distúrbios hematológicos, com ênfase nas consequências funcionais da alteração da expressão e mutações desta maquinaria, seu significado clínico e perspectivas sobre como eles podem influenciar nossa compreensão e gestão de doenças afetadas por estas alterações. (AU)

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