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Qual é o papel da enzima IMPA1 na Deficiência Intelectual Familial?

Processo: 16/09618-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2017
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Mayana Zatz
Beneficiário:Thalita Cristina Figueiredo Cunha
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):17/19877-0 - Compreender o papel da mutação no gene IMPA1 em neurônios hipocampais derivados de pacientes com deficiência intelectual familiar, BE.EP.PD
Assunto(s):Doenças genéticas   Deficiência intelectual   Células-tronco   Mutação   Enzimas   Sertão   Paraíba

Resumo

Uma parte das populações do Nordeste brasileiro está relativamente isolada geograficamente e mantêm, há várias gerações, a tradição de casamentos consanguíneos. Esses dois fatores associados (isolamento e endocruzamento) elevam o risco de nascimento de pessoas com doenças de herança autossômica recessiva, incluindo a Deficiência Intelectual (DI), que apresenta uma base genética extremamente heterogênea e em até 60% dos casos de crianças com DI, não se consegue estabelecer sua causa. Portanto, essas populações são importantes modelos para elucidar as causas genéticas de diferentes doenças. Sendo assim, em 2012, nosso grupo de pesquisa realizou um estudo epidemiológico para determinar a contribuição de fatores genéticos na determinação da DI Familial em seis municípios do Sertão paraibano, selecionados previamente por apresentarem elevada taxa de consanguinidade. Duas famílias com múltiplos indivíduos acometidos por duas diferentes formas de DI grave de herança autossômica recessiva foram selecionadas para investigação clínico-genética. A partir desse estudo, identificamos duas novas variantes deletérias em homozigose nos pacientes com DI; uma variante (c.418C>T, p.Arg140Trp) na subunidade 25 do complexo mediador (MED25) e uma duplicação de 5 pares de bases (c.489_483dupGGGCT) no gene inositol monofosfatase 1 (IMPA1), levando a uma mutação do tipo frameshift (p.Ser165Trpfs*10). O produto do gene IMPA1 é uma enzima responsável pela etapa final da biotransformação dos importantes segundos mensageiros, inositol trifosfato e diacilglicerol, importantes para a sinalização de cálcio. Além disso, a enzima IMPA1 é alvo do lítio, o principal medicamento para o tratamento do transtorno bipolar, é, portanto, de grande interesse do ponto de vista clínico. Entretanto, apesar de apresentar importantes funções fisiológicas, não havia fenótipo clínico atribuído a mutações nesse gene antes da nossa publicação. A fim de elucidar claramente os mecanismos pelos quais a deficiência de IMPA1 pode alterar vias de sinalização importantes culminando na DI grave, este estudo irá focar no desenvolvimento de neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) a partir de amostras de sangue dos pacientes com mutação em homozigose no IMPA1 e familiares normais (homozigotos e heterozigotos). Nos últimos anos, os avanços no desenvolvimento de células reprogramadas iPSCs e a sua diferenciação em células neuronais tem sido fundamentais nas pesquisas de doenças neurológicas. O uso de células iPSCs derivadas de pacientes nos permitirá investigar os efeitos da mutação no gene IMPA1 na função da célula neuronal; sobre as alterações de sinalização das redes neuronais e morfofuncionais, permitindo futuras abordagens terapêuticas. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
WALKER, CHRISTOPHER P.; PESSOA, ANDRE L. S.; FIGUEIREDO, THALITA; RAFFERTY, MEGAN; MELO, UIRA S.; NOBREGA, PAULO R.; MURPHY, NICHOLAS; KOK, FERNANDO; ZATZ, MAYANA; SANTOS, SILVANA; CHO, RAYMOND Y. Loss-of-function mutation in inositol monophosphatase 1 (IMPA1) results in abnormal synchrony in resting-state EEG. ORPHANET JOURNAL OF RARE DISEASES, v. 14, JAN 7 2019. Citações Web of Science: 0.

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